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ニーマンピック病B型を引き起こすp. (Ala359Asp) SMPD1変異体の疫学的、臨床的、生化学的特徴の検討
Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann-Pick disease type B.
PMID: 25920558 PMCID: PMC4717211. DOI: 10.1038/ejhg.2015.89.
抄録
ニーマン・ピック病 B 型（NPDB）は、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ 1（SMPD1）遺伝子の変異と、その結果として生じる酸性スフィンゴミエリン酵素（ASM）活性の欠乏が原因で起こる、まれな遺伝性のリソソソーム貯蔵障害である。NPDBの原因となる多数の亜種が記述されているが、詳細な研究が行われているのはごく少数である。ここでは、チリの健康な集団におけるp. (Ala359Asp)変異体の頻度を記述し、この変異体が共通の創始者に由来するかどうかを明らかにするために、ホモ接合患者のハプロタイプ背景を決定した。1691人の健常者から採取したゲノムDNAサンプルを用いてp.その結果、p.Ala359Aspの頻度は1/105.7であり、チリでの発症率は1/44960と予測され、NPDBで確認された症例数から推定される発症率よりも高かった。また、p. (Ala359Asp)のホモ接合体を持つ13人の患者の臨床的特徴を記述し、その全員が中等度から重度のNPDB疾患を有していた。また、解析した患者では、SMPD1遺伝子の周囲に保存されたハプロタイプと共有された280Kb領域が観察され、この変異体は共通の祖先に由来することが示唆された。ハプロタイプの頻度とミトコンドリアDNAの解析から、この変異体の起源はアメリンド人であることが示唆された。p.（Ala359Asp）変異体の影響を評価するために、ASM-p.（Ala359Asp）cDNAを細胞にトランスフェクションしたところ、野生型cDNAと比較して活性はわずか4.2％であり、ASM機能に対する変異体の影響を決定的に示していることがわかった。p. (Ala359Asp)のような一般的な変異体に関する情報は、将来の治療法の成功と患者への利益のための指針となるために不可欠である。
Niemann-Pick disease type B (NPDB) is a rare, inherited lysosomal storage disorder that occurs due to variants in the sphingomyelin phosphodiesterase 1 (SMPD1) gene and the resultant deficiency of acid sphingomyelinase (ASM) activity. While numerous variants causing NPDB have been described, only a small number have been studied in any detail. Herein, we describe the frequency of the p.(Ala359Asp) variant in the healthy Chilean population, and determine the haplotype background of homozygous patients to establish if this variant originated from a common founder. Genomic DNA samples from 1691 healthy individuals were analyzed for the p.(Ala359Asp) variant. The frequency of p.(Ala359Asp) was found to be 1/105.7, predicting a disease incidence of 1/44 960 in Chile, higher than the incidence estimated by the number of confirmed NPDB cases. We also describe the clinical characteristics of 13 patients homozygous for p.(Ala359Asp) and all of them had moderate to severe NPDB disease. In addition, a conserved haplotype and shared 280 Kb region around the SMPD1 gene was observed in the patients analyzed, indicating that the variant originated from a common ancestor. The haplotype frequency and mitochondrial DNA analysis suggest an Amerindian origin for the variant. To assess the effect of the p.(Ala359Asp) variant, we transfected cells with the ASM-p.(Ala359Asp) cDNA and the activity was only 4.2% compared with the wild-type cDNA, definitively demonstrating the causative effect of the variant on ASM function. Information on common variants such as p.(Ala359Asp) is essential to guide the successful implementation for future therapies and benefit to patients.