CD4(+) T細胞におけるmiR-155のアップレギュレーションは、不安定狭心症患者におけるTh1バイアスを促進した

Upregulation of miR-155 in CD4(+) T Cells Promoted Th1 Bias in Patients With Unstable Angina.

• Yanmei Chen
• Lang Li
• Yongguang Lu
• Qiang Su
• Yuhan Sun
• Yang Liu
• Dong Yang

抄録

Tヘルパー1（Th1）とTヘルパー2（Th2）のバランスが悪いと、不安定狭心症（UA）患者ではプラークの不安定性が増加することが報告されている。マイクロRNAはCD4(+) T細胞の分化に重要な役割を果たしている。しかし、マイクロRNA が UA における Th1/Th2 バランスの制御にどのような役割を果たしているのかは明らかにされていない。本研究では、UA の循環 CD4(+) T 細胞の microRNA 発現プロファイルを明らかにし、Th1/Th2 バランスにおける microRNA の機能を明らかにすることを目的とした。UA患者53名と冠動脈疾患のない対照者31名を登録した。CD4(+) T 細胞の microRNA 発現プロファイルをマイクロアレイで解析したところ、451 種類の異なる発現を示す microRNA の中で、miR-155 が最も有意にアップレギュレーションされていることが明らかになった。miR-155発現のアップレギュレーションは、UA患者におけるTh1細胞の割合およびインターフェロン-γ（IFN-γ）レベルと正の相関があった。さらに、ヒト循環CD4(+) T細胞におけるmiR-155の過剰発現は、Th1細胞の分化を促進した。さらなる研究により、IFN-γ受容体α鎖（IFN-γ Rα）mRNAがmiR-155の直接かつ機能的な標的であることが明らかになった。ルシフェラーゼレポーターアッセイにより、miR-155がIFN-γ Rα mRNAを直接標的としていることが確認された。また、IFN-γ Rα mRNAのノックダウンは、異所性のmiR-155発現と同様の効果を示した。以上のことから、本研究では、UA患者の循環CD4(+) T細胞におけるmiR-155のアップレギュレーションは、IFN-γ Rαを抑制することでTh1/Th2バランスをTh1優勢にシフトさせ、プラークの不安定化を促進する可能性があることを示唆した。

An imbalance between T helper 1 (Th1) and T helper 2 (Th2) cells has been reported to increase plaque instability in patients with unstable angina (UA). MicroRNAs play a vital role in the differentiation of CD4(+) T cells. However, the role of microRNAs in regulation of Th1/Th2 balance in UA remains unclear. In this study, we aimed to elucidate microRNA expression profiles of circulating CD4(+) T cells in UA and to explore the function of microRNAs in the Th1/Th2 balance. A total of 53 patients with UA and 31 control subjects without coronary artery disease were enrolled. Microarray analysis of the microRNA expression profiles of CD4(+) T cells revealed that miR-155 was the most significantly upregulated microRNA of the 451 differentially expressed microRNAs. The upregulation of miR-155 expression was positively correlated with the percentage of Th1 cells and interferon-gamma (IFN-γ) levels in patients with UA. In addition, overexpression of miR-155 in human circulating CD4(+) T cells promoted Th1 differentiation. Further studies identified IFN-γ receptor alpha chain (IFN-γ Rα) mRNA as a direct and functional target of miR-155. A luciferase reporter assay verified that miR-155 directly targeted IFN-γ Rα mRNA. Small-interfering RNA-mediated knockdown of IFN-γ Rα mRNA showed effects similar to those of ectopic miR-155 expression. Thus, our study indicated that upregulation of miR-155 in circulating CD4(+) T cells in patients with UA promoted a shift in the Th1/Th2 balance toward Th1 dominance by repressing IFN-γ Rα, which may subsequently enhance plaque instability.

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