SRSF1は、RIG-Iによって認識されるI型インターフェロンの細胞質DNA誘導産生を促進する

SRSF1 facilitates cytosolic DNA-induced production of type I interferons recognized by RIG-I.

• Feng Xue
• Xia Li
• Xiaoqing Zhao
• Lanqi Wang
• Min Liu
• Ruofei Shi
• Jie Zheng

抄録

背景:

乾癬は感染症と密接に関連していることが証明されているが、そのメカニズムは不明である。哺乳類細胞では、ウイルスや細菌の感染は細胞質DNAの放出を伴い、これがI型インターフェロン（IFN）の産生を誘発する。I型IFNとその関連遺伝子は、乾癬性病変において有意にアップレギュレートされている。RIG-Iもまた、乾癬性病変において高度にアップレギュレートされており、IFN産生に関与している。しかし、乾癬におけるRIG-Iを介した制御シグナル伝達については十分に理解されていません。

BACKGROUND: Evidence has shown that psoriasis is closely associated with infection; however, the mechanism of this association remains unclear. In mammalian cells, viral or bacterial infection is accompanied by the release of cytosolic DNA, which in turn triggers the production of type-I interferons (IFNs). Type I IFNs and their associated genes are significantly upregulated in psoriatic lesions. RIG-I is also highly upregulated in psoriatic lesions and is responsible for IFN production. However, RIG-I mediated regulatory signaling in psoriasis is poorly understood.

方法:

ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングし、乾癬で役割を果たす可能性のあるＲＩＧ-Ｉ相互作用パートナーを同定した。

METHODS: We screened a cDNA library and identified potential RIG-I interacting partners that may play a role in psoriasis.

結果:

我々は、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子1（SRSF1）がRIG-Iと特異的に相互作用し、RIG-Iが細胞質DNAを介して誘発されるI型IFNの産生を促進することを発見した。我々は、SRSF1がRNAポリメラーゼIIIおよびRIG-IとDNA依存的に結合していることを発見した。さらに、TNFα阻害剤を投与すると、尋常性乾癬患者の末梢血単核細胞（PBMCs）におけるSRSF1の発現が抑制された。

RESULTS: We found that serine/arginine-rich splicing factor 1 (SRSF1) could specifically interact with RIG-I to facilitate RIG-I mediated production of type-I IFN that is triggered by cytosolic DNA. We found SRSF1 associates with RNA polymerase III and RIG-I in a DNA-dependent manner. In addition, treatment with a TNFα inhibitor downregulated SRSF1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from psoriasis vulgaris patients.

DISCUSSION:

乾癬病変で検出される病原性細胞質DNAの豊富さに基づいて、RIG-IがSRSF1と相互作用してI型IFN産生を調節することを発見したことから、細胞質DNAがどのようにして異常なIFN発現を特異的に活性化するかについての重要な関連性が明らかになりました。これらのデータは、乾癬の治療に新たな治療標的を提供する可能性があります。

DISCUSSION: Based on the abundance of pathogenic cytosolic DNA that is detected in psoriatic lesions, our finding that RIG-I interacts with SRSF1 to regulate type-I IFN production reveals a critical link regarding how cytosolic DNA specifically activates aberrant IFN expression. These data may provide new therapeutic targets for the treatment of psoriasis.