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ヘムオキシゲナーゼ-1は、活性化Tリンパ球上のLAPおよびGARP発現をアップレギュレーションすることにより、急性冠症候群患者からの障害されたGARPCD4⁺CD25⁺調節性T細胞を回復させる
Heme oxygenase-1 restores impaired GARPCD4⁺CD25⁺ regulatory T cells from patients with acute coronary syndrome by upregulating LAP and GARP expression on activated T lymphocytes.
PMID: 25612606 DOI: 10.1159/000369719.
抄録
背景:
病理的自己反応性免疫応答はプラーク破裂とそれに続く急性冠症候群（ACS）の発症に関与していることを示すエビデンスが蓄積されている。自然界に存在するCD4(+)CD25(+)調節性T細胞(nTregs)は、病的自己反応性免疫応答を抑制し、免疫の恒常性を維持するために不可欠である。しかし、ACS患者では、糖タンパク質-A反復優勢（GARP）(+)CD4(+)CD25(+)活性化nTregsの数と抑制機能が低下していた。最近の研究では、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）がFoxp3の発現を促進することで適応免疫応答を制御することが示唆されている。我々は、HO-1がACS患者のGARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregsの機能を強化し、免疫のアンバランスを制御しているのではないかと仮説を立てた。
BACKGROUND: Accumulating evidence shows that the pathological autoreactive immune response is responsible for plaque rupture and the subsequent onset of acute coronary syndrome (ACS). Naturally occurring CD4(+)CD25(+)regulatory T cells (nTregs) are indispensable in suppressing the pathological autoreactive immune response and maintaining immune homeostasis. However, the number and the suppressive function of glycoprotein-A repetitions predominant (GARP) (+) CD4(+) CD25(+) activated nTregs were impaired in patients with ACS. Recent evidence suggests that heme oxygenase-1 (HO-1) can regulate the adaptive immune response by promoting the expression of Foxp3. We therefore hypothesized that HO-1 may enhance the function of GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregs in patients with ACS and thus regulate immune imbalance.
方法:
健康なボランティア（コントロール、n=30）と安定狭心症（SA、n=40）またはACS（n=51）の患者からTリンパ球を分離した。これらの細胞の半分をHO-1誘導剤（ヘミン）で48時間処理し、残りの半分を完全なRPMI-1640培地でインキュベートした。次に、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）、Ｔｈ２、Ｔｈ１７および潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）（＋）ＣＤ４（＋）Ｔ細胞の頻度、およびＣＤ４（＋）ＣＤ２５（＋）Ｔ細胞によるＦｏｘｐ３およびＧＡＲＰの発現を、インビトロでの刺激後のフローサイトメトリーを測定することによって評価した。活性化されたTregsの抑制機能は、チミジン取り込みにより測定した。血漿中のトランスフォーミング成長因子-１（ＴＧＦ-β１）のレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。これらのタンパク質をコードする遺伝子の発現量をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により解析した。
METHODS: T lymphocytes were isolated from healthy volunteers (control, n=30) and patients with stable angina (SA, n=40) or ACS (n=51). Half of these cells were treated with an HO-1 inducer (hemin) for 48 h, and the other half were incubated with complete RPMI-1640 medium. The frequencies of T-helper 1 (Th1), Th2, Th17 and latency-associated peptide (LAP) (+)CD4(+) T cells and the expression of Foxp3 and GARP by CD4(+)CD25(+)T cells were then assessed by measuring flow cytometry after stimulation in vitro. The suppressive function of activated Tregs was measured by thymidine uptake. The levels of transforming growth factor-1 (TGF-β1) in the plasma were measured using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The expression levels of the genes encoding these proteins were analyzed by real-time polymerase chain reaction.
結果:
ACS患者は、SAおよび対照群と比較して、GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregの数と抑制機能が低下し、Th1/Th17優勢のT細胞応答が混在していた。また、T細胞におけるLAPの発現も、ACS患者ではSA患者および対照群と比較して低かった。HO-1誘導剤による治療は、GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregの生物学的活性を高め、活性化されたT細胞によるLAPおよびGARPの発現を増加させる結果となった。
RESULTS: Patients with ACS exhibited an impaired number and suppressive function of GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregs and a mixed Th1/Th17-dominant T cell response when compared with the SA and control groups. The expression of LAP in T cells was also lower in patients with ACS compared to patients with SA and the control individuals. Treatment with an HO-1 inducer enhanced the biological activity of GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregs and resulted in increased expression of LAP and GARP by activated T cells.
結論:
GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregの減少した数と障害された抑制機能は、プラークの不安定性とACSの発症につながる、過剰なエフェクターT細胞の増殖につながります。HO-1は、活性化されたT細胞におけるLAPおよびGARPの発現を促進することにより、ACS患者のGARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregsの機能低下を効果的に回復させることができます。
CONCLUSIONS: The reduced number and impaired suppressive function of GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregs result in excess effector T cell proliferation, leading to plaque instability and the onset of ACS. HO-1 can effectively restore impaired GARP(+) CD4(+) CD25(+)Tregs from patients with ACS by promoting LAP and GARP expression on activated T cells.
© 2015 S. Karger AG, Basel.