新世代カルバペネマーゼおよびペニシリン結合タンパク質阻害剤としてのカルバペネム誘導体の仮想的なハイスループットスクリーニング：最後の手段の薬物を救うための狩り

Virtual high throughput screening of carbapenem derivatives as new generation carbapenemase and penicillin binding protein inhibitors: a hunt to save drug of last resort.

• Abhishek Chowdhury
• Paulomi Paul
• Amitabha Bhattacharjee
• Anupam Das Talukdar
• Manabendra Dutta Choudhury

抄録

β-レクタマーゼや変異型ペニシリン結合蛋白質（PBP）の産生によるカルバペネム耐性の出現は、腸内細菌科の治療を困難にしている。このような状況を克服し、パイプラインに適合する薬剤の確立が急務となっています。本研究の作業仮説は、①既存の薬剤では効率的に結合できない変異PBPに対する阻害剤を設計し、細胞壁形成を阻害して病原体を死滅させること、②β-レクタマーゼと高親和性で結合し、不要な加水分解を防ぐ薬剤を補完することができる分子を設計すること、という2つの事実に基づいている。この研究では、数千以上のチエナマイシン(最初の天然カルバペネム)誘導体が生成され、その中から非毒性の273分子がさらなる研究のために使用されました。そのうち、第一の仮説に従ったものはわずかで、残りは第二の仮説に従ったものであった。リガンドL5は第一の仮説に厳密に従っており、L1-L4は満足のいくレベルで従っていた。ドッキング後の安定性を確認するために分子動力学シミュレーションを行った。

The advent of carbapenem resistance by the production of β-lectamases and mutated penicillin binding proteins (PBPs) has challenged the treatment of Enterobacteriaceae. Hence there is an urgent need to establish drugs that can fit in the pipeline by overcoming those situations. The working hypothesis of the work is based on two facts, i.e., i) design of inhibitors against mutated PBPs to which present drugs cannot bind efficiently to kill pathogen by inhibiting cell wall formation, ii) design of molecules that can bind with β-lectamases with high affinity, so that they can supplement available drugs preventing their unwanted hydrolysis. In this work, over thousands of thienamycin (first natural carbapenem) derivatives were generated and out of which non-toxic 273 molecules were used for further study. Out of which, only few followed the first hypothesis and rest obeyed the second. Ligand L5 strictly followed the first hypothesis and L1-L4 followed to a satisfactory level. Molecular dynamic simulation was performed to check post-docking stability of the pharmacophores.