内皮細胞は神経堤と第二心野の形態形成を制御している

Endothelial cells regulate neural crest and second heart field morphogenesis.

• Michal Milgrom-Hoffman
• Inbal Michailovici
• Napoleone Ferrara
• Elazar Zelzer
• Eldad Tzahor

抄録

心臓と頭蓋顔面の発生プログラムは、初期胚発生期に複雑に関連しており、これは両領域に影響を及ぼす先天性欠損症の高頻度にも反映されている。中胚葉と神経堤前駆細胞の間のクロストークの分子的性質や、心頭蓋顔面領域における内皮細胞の関与については、ほとんど明らかにされていない。ここでは、中胚葉における血管内皮増殖因子受容体2（Flk1）を遺伝子的にアブレーションすると、胚初期の致死性、心頭蓋顔面野の重度の変形、内皮細胞の欠如、血管系の不良形成が生じることをマウスで示した。我々は、内皮細胞が頭蓋神経堤細胞の移動と生存に必要であり、その結果、第二心筋野前駆細胞が心臓流出路に展開するために必要であることを示す証拠を提供する。分子メカニズムの解明は、細胞外マトリックス（ECM）組成の変化とともに、トランスフォーミング成長因子ベータ1（Tgfb1）の著しい減少を明らかにした。マウスモデルと鳥類モデルの両方で得られた我々の知見は、Tgfb1によるECMリモデリングを制御する保存されたシグナル伝達回路を介して、内皮細胞が心頭蓋顔面の形態形成を調整していることを示唆している。

Cardiac and craniofacial developmental programs are intricately linked during early embryogenesis, which is also reflected by a high frequency of birth defects affecting both regions. The molecular nature of the crosstalk between mesoderm and neural crest progenitors and the involvement of endothelial cells within the cardio-craniofacial field are largely unclear. Here we show in the mouse that genetic ablation of vascular endothelial growth factor receptor 2 (Flk1) in the mesoderm results in early embryonic lethality, severe deformation of the cardio-craniofacial field, lack of endothelial cells and a poorly formed vascular system. We provide evidence that endothelial cells are required for migration and survival of cranial neural crest cells and consequently for the deployment of second heart field progenitors into the cardiac outflow tract. Insights into the molecular mechanisms reveal marked reduction in Transforming growth factor beta 1 (Tgfb1) along with changes in the extracellular matrix (ECM) composition. Our collective findings in both mouse and avian models suggest that endothelial cells coordinate cardio-craniofacial morphogenesis, in part via a conserved signaling circuit regulating ECM remodeling by Tgfb1.

© 2014. Published by The Company of Biologists Ltd.