前立腺アンドロゲン制御ムチン様タンパク質1：プロゲステロン代謝の新規調節因子

Prostate androgen-regulated mucin-like protein 1: a novel regulator of progesterone metabolism.

• Ji Yeon Park
• Hyein Jang
• Thomas E Curry
• Aiko Sakamoto
• Misung Jo

抄録

LHサージは、排卵前卵胞細胞を再プログラムし、プロゲステロンを高レベルで産生し、アポトーシスに抵抗性になる末期分化黄体細胞へと変化させます。PARM1（前立腺アンドロゲン制御ムチン様タンパク質1）は、非卵巣細胞の細胞分化と細胞生存に関与していますが、卵巣のPARM1についてはほとんど知られていません。本研究では、LHサージにより、周期性モデルと未成熟ラットモデルの両方において、卵巣周囲卵胞と新たに形成されたCLにおけるPARM1発現が劇的に増加することを明らかにした。さらに、hCG が肉芽腫細胞培養物において Parm1 の発現を増加させることを実証した。インビトロでの Parm1 発現のアップレギュレーションは、hCG が活性化した複数のシグナル伝達経路と、この遺伝子の転写活性化によって媒介されていた。Parm1のノックダウンは培養肉芽腫細胞の生存率を増加させたが、プロゲステロンレベルの低下をもたらした。プロゲステロンに対するParm1サイレンシングの抑制効果は、アデノウイルス媒介によるParm1のアドバック発現によって逆転した。Parm1サイレンシングは、Scarb1, Ldlr, Vldlr, Scp2, Star, Cyp11a1, Hsd3b, Srd5a1などのプロゲステロン生合成・代謝に関与する遺伝子の発現にはほとんど影響を与えなかったが、Akr1c3の発現は低下した。培地のステロイドレベルを解析したところ、Parm1 のノックダウンは妊娠ノロンレベルに影響を与えず、プロゲステロンと 20α-ジヒドロプロゲステロンは時間依存的に減少し、5α-プレグナンジオールの蓄積が促進されることが明らかになった。本研究では、PARM1発現のアップレギュレーションがプロゲステロンの5α-プレグナンジオールへの異化を阻害することで、黄体化肉芽細胞におけるプロゲステロンと20α-ジヒドロプロゲステロンの蓄積を促進することを明らかにしました。PARM1はプロゲステロン代謝の新規調節因子として作用し、排卵や黄体機能に寄与しています。

The LH surge reprograms preovulatory follicular cells to become terminally differentiated luteal cells which produce high levels of progesterone and become resistant to apoptosis. PARM1 (prostate androgen regulated mucin-like protein 1) has been implicated in cell differentiation and cell survival in nonovarian cells, but little is known about PARM1 in the ovary. This study demonstrated that the LH surge induced a dramatic increase in Parm1 expression in periovulatory follicles and newly forming CL in both cycling and immature rat models. We further demonstrated that hCG increases Parm1 expression in granulosa cell cultures. The in vitro up-regulation of Parm1 expression was mediated by hCG-activated multiple signaling pathways and transcriptional activation of this gene. Parm1 knockdown increased the viability of cultured granulosa cells but resulted in a decrease in progesterone levels. The inhibitory effect of Parm1 silencing on progesterone was reversed by adenoviral mediated add-back expression of Parm1. Parm1 silencing had little effect on the expression of genes involved in progesterone biosynthesis and metabolism such as Scarb1, Ldlr, Vldlr, Scp2, Star, Cyp11a1, Hsd3b, and Srd5a1, while decreasing the expression of Akr1c3. Analyses of culture media steroid levels revealed that Parm1 knockdown had no effect on pregnenolone levels, while resulting in time-dependent decreases in progesterone and 20α-dihydroprogesterone and accelerated accumulation of 5α-pregnanediol. This study revealed that the up-regulation of Parm1 expression promotes progesterone and 20α-dihydroprogesterone accumulation in luteinizing granulosa cells by inhibiting progesterone catabolism to 5α-pregnanediol. PARM1 contributes to ovulation and/or luteal function by acting as a novel regulator of progesterone metabolism.