アロマターゼ阻害薬2013：臨床の現状と解決すべき課題

Aromatase inhibition 2013: clinical state of the art and questions that remain to be solved.

• Per Eystein Lønning
• Hans Petter Eikesdal

抄録

転移性乳がんの治療に成功した後、「第三世代」のアロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン）は、閉経後のエストロゲン受容体陽性乳がんに対する標準的な補助内分泌療法となっています。これらの薬剤は強力なアロマターゼ阻害作用を特徴とし、in vivoでエストロゲン合成を98％以上阻害する。最近のメタ解析では、これら3つの化合物の間で抗腫瘍効果に差はありませんでした。現在、アロマターゼ阻害剤の単剤療法とタモキシフェンによる連続治療の後にアロマターゼ阻害剤を5年間投与することは、同等の治療法と考えられています。しかし、現在の臨床試験では、治療期間を5年以上延長することの有用性が検討されています。副作用については、アロマターゼ阻害薬は心血管疾患のリスクを高めることは認められておらず、骨粗鬆症の危険性がある人にはビスフォスフォネートを併用することで骨量の増加を防ぐことができる。しかし、関節痛および手根管症候群は、少数の患者の間で薬物投与を妨げる。最近の知見では、過体重者、特に肥満患者におけるアロマターゼ阻害剤の使用に疑問があるが、この問題は閉経前の患者にアロマターゼ阻害剤とLH-RHアナログを併用した場合に焦点が当てられているようであり、過体重者におけるアロマターゼ阻害剤ではなくLH-RHアナログの有効性に疑問を呈している。最後に、mTOR阻害剤エベロリムスの内分泌治療への追加効果が明らかになった最近の知見は、定義された成長因子経路を標的とした治療が、内分泌治療に対する後天的な抵抗性を逆転させることで、前進する道であることを示唆している。

Following their successful implementation for the treatment of metastatic breast cancer, the 'third-generation' aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole, and exemestane) have now become standard adjuvant endocrine treatment for postmenopausal estrogen receptor-positive breast cancers. These drugs are characterized by potent aromatase inhibition, causing >98% inhibition of estrogen synthesis in vivo. A recent meta-analysis found no difference in anti-tumor efficacy between these three compounds. As of today, aromatase inhibitor monotherapy and sequential treatment using tamoxifen followed by an aromatase inhibitor for a total of 5 years are considered equipotent treatment options. However, current trials are addressing the potential benefit of extending treatment duration beyond 5 years. Regarding side effects, aromatase inhibitors are not found associated with enhanced risk of cardiovascular disease, and enhanced bone loss is prevented by adding bisphosphonates in concert for those at danger of developing osteoporosis. However, arthralgia and carpal tunnel syndrome preclude drug administration among a few patients. While recent findings have questioned the use of aromatase inhibitors among overweight and, in particular, obese patients, this problem seems to focus on premenopausal patients treated with an aromatase inhibitor and an LH-RH analog in concert, questioning the efficacy of LH-RH analogs rather than aromatase inhibitors among overweight patients. Finally, recent findings revealing a benefit from adding the mTOR inhibitor everolimus to endocrine treatment indicate targeted therapy against defined growth factor pathways to be a way forward, by reversing acquired resistance to endocrine therapy.