マウスパクリタキセル誘発神経障害性疼痛モデルにおける機械的アロディニアに対するミルナシプランとフルボキサミンの反復投与の効果

Effects of repeated milnacipran and fluvoxamine treatment on mechanical allodynia in a mouse paclitaxel-induced neuropathic pain model.

• Soh Katsuyama
• Kazuma Sato
• Tomomi Yagi
• Yukinaga Kishikawa
• Hitoshi Nakamura

抄録

パクリタキセルは、固形腫瘍の治療のためのがん化学療法で広く使用されているが、末梢神経障害の原因となることが多い。セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるミルナシプランと選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルボキサミンは、いくつかの慢性疼痛症候群に対して有効性を示している。本研究では、マウスにおけるパクリタキセル誘発性機械的アロディニアのミルナシプランとフルボキサミンによる減衰を検討した。マウスにパクリタキセルを1日1回（2mg/kg、腹腔内（i.p.））で5日間投与した。機械的アロディニアは、フォン・フレイフィラメントを用いた刺激に対する離脱反応を測定することにより評価した。パクリタキセル投与マウスでは、パクリタキセル投与３〜１５日目に機械的アロディニアが観察された。ミルナシプラン（20mg/kg、i.p.）またはフルボキサミン（40mg/kg、i.p.）の単回投与はパクリタキセル誘発の機械的アロディニアには効果がなかった。しかし、ミルナシプラン（10、20mg/kg、1日1回、i.p.）を5日間反復投与すると、パクリタキセル誘発性の機械的アロディニアが有意に減少した。一方、フルボキサミン（40mg/kg、1日1回、i.p.）を5日間反復投与したところ、パクリタキセル誘発性の機械的アロディニアは弱く減衰した。これらの結果は、慢性的なパクリタキセル投与により機械的アロディニアが誘発されることを示唆しており、ミルナシプランの反復投与は、癌に対するパクリタキセル治療に起因する神経障害性疼痛の治療に有効な治療法である可能性を示唆している。

Paclitaxel is widely used in cancer chemotherapy for the treatment of solid tumors, but it frequently causes peripheral neuropathy. Milnacipran, a serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor and fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor, have shown efficacy against several chronic pain syndromes. In this study, we investigated the attenuation of paclitaxel-induced mechanical allodynia in mice by milnacipran and fluvoxamine. Paclitaxel was administered once per day (2 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)) for 5 days to mice. Mechanical allodynia was evaluated by measuring the withdrawal response to stimulation with a von Frey filament. In paclitaxel-treated mice, mechanical allodynia was observed on days 3-15 of paclitaxel administration. A single administration of milnacipran (20 mg/kg, i.p.) or fluvoxamine (40 mg/kg, i.p.) had no effect on paclitaxel- induced mechanical allodynia. However, repeated administration of milnacipran (10, 20 mg/kg, once per day, i.p.) for 5 days significantly reduced paclitaxel-induced mechanical allodynia. In contrast, repeated fluvoxamine administration (40 mg/kg, once per day, i.p.) for 5 days resulted in a weak attenuation of paclitaxel-induced mechanical allodynia. These results suggest that chronic paclitaxel administration induces mechanical allodynia, and that repeated milnacipran administration may be an effective therapeutic approach for the treatment of neuropathic pain caused by paclitaxel treatment for cancer.