進行ファブリー病における酵素補充療法の長期成績：重篤な合併症に向かう疾患進行のエビデンス

Long-term outcome of enzyme-replacement therapy in advanced Fabry disease: evidence for disease progression towards serious complications.

抄録

目的:

ファブリー病における酵素補充療法（ERT）の長期的な効果については不明である。そこで、本研究の目的は、進行したファブリー病患者におけるERTが、自然経過と比較して、「ハード」な臨床エンドポイントへの進行に影響を及ぼすかどうかを明らかにすることである。

OBJECTIVE: The long-term effects of enzyme-replacement therapy (ERT) in Fabry disease are unknown. Thus, the aim of this study was to determine whether ERT in patients with advanced Fabry disease affects progression towards 'hard' clinical end-points in comparison with the natural course of the disease.

研究方法:

遺伝的に証明されたファブリー病患者40名（平均年齢40±9歳、n＝9女性）を対象に、6年間ERTによる前向きの治療を行った。さらに、年齢、性別、慢性腎臓病の病期、一過性虚血発作（TIA）の既往をマッチさせたファブリーレジストリーの被験者40名を比較対照群とした。主要アウトカムは、脳卒中、末期腎不全（ESRD）、死亡の複合であった。副次的アウトカムは、心筋左室（LV）壁厚と置換線維症の変化、糸球体濾過量（GFR）の変化、新規TIA、神経障害性疼痛の変化とした。

METHODS: A total of 40 patients with genetically proven Fabry disease (mean age 40 ± 9 years; n = 9 women) were treated prospectively with ERT for 6 years. In addition, 40 subjects from the Fabry Registry, matched for age, sex, chronic kidney disease stage and previous transient ischaemic attack (TIA), served as a comparison group. The main outcome was a composite of stroke, end-stage renal disease (ESRD) and death. Secondary outcomes included changes in myocardial left ventricular (LV) wall thickness and replacement fibrosis, change in glomerular filtration rate (GFR), new TIA and change in neuropathic pain.

結果:

追跡期間中央値6.0年（下位および上位四分位：5.1、7.2）の間に、13人の患者に15件のイベントが発生した（n＝7人の死亡、n＝4人のESRD症例、n＝4人の脳卒中）。突然死は、心室頻拍と心筋置換線維症が記録された患者においてのみ発生した（n＝6）。コホート全体における心筋LV線維化の年間進行率は0.6±0.7％であった。その結果、拡張末期後壁の菲薄化が観察された（ベースライン：13.2±2.0mm、フォローアップ：11.4±2.1mm、P＜0.01）。GFRは1年あたり2.3±4.6mL min(-1)減少した。3人の患者がTIAを経験した。主な臨床症状は神経障害性疼痛（n = 37）であり、この症状は25人の患者で改善した。イベント発生率は、ERT群とFabry Registryの未治療（自然歴）群との間に差はなかった。

RESULTS: During a median follow-up of 6.0 years (bottom and top quartiles: 5.1, 7.2), 15 events occurred in 13 patients (n = 7 deaths, n = 4 cases of ESRD and n = 4 strokes). Sudden death occurred (n = 6) only in patients with documented ventricular tachycardia and myocardial replacement fibrosis. The annual progression of myocardial LV fibrosis in the entire cohort was 0.6 ± 0.7%. As a result, posterior end-diastolic wall thinning was observed (baseline, 13.2 ± 2.0 mm; follow-up, 11.4 ± 2.1 mm; P < 0.01). GFR decreased by 2.3 ± 4.6 mL min(-1) per year. Three patients experienced a TIA. The major clinical symptom was neuropathic pain (n = 37), and this symptom improved in 25 patients. The event rate was not different between the ERT group and the untreated (natural history) group of the Fabry Registry.

結論:

ERTにもかかわらず、進行したファブリー病患者では、心臓突然死を含む臨床的に意味のある事象が発生し続けています。

CONCLUSION: Despite ERT, clinically meaningful events including sudden cardiac death continue to develop in patients with advanced Fabry disease.