重症で厳格なグルコースコントロールによる治療を受けた4年後の子供の神経認知発達：無作為化比較試験

Neurocognitive development of children 4 years after critical illness and treatment with tight glucose control: a randomized controlled trial.

抄録

背景:

大規模ランダム化比較試験により，年齢調整された正常血糖値（1歳未満で50～80 mg/dL，1～16歳で70～100 mg/dL）へのタイトグルコースコントロール（TGC）は，通常ケア（UC）と比較して集中治療の罹患率と死亡率が低下したが，低血糖（≦40 mg/dL）は増加した（25% vs 1%）。

CONTEXT: A large randomized controlled trial revealed that tight glucose control (TGC) to age-adjusted normoglycemia (50-80 mg/dL at age <1 year and 70-100 mg/dL at age 1-16 years) reduced intensive care morbidity and mortality compared with usual care (UC), but increased hypoglycemia (≤40 mg/dL) (25% vs 1%).

目的:

高血糖と低血糖の両方が発達中の脳に悪影響を及ぼす可能性があるため、TGCの害を除外し、短期的な利益を検証するために、長期間の追跡調査が必要であった。

OBJECTIVE: As both hyperglycemia and hypoglycemia may adversely affect the developing brain, long-term follow-up was required to exclude harm and validate short-term benefits of TGC.

デザイン、設定、および患者:

2004年10月から2007年12月の間にベルギーのルーヴェン大学病院の小児集中治療室（ICU）に入院した16歳以下の患者700名を対象とした前向き無作為化比較試験。3年後のフォローアップを予定しており、2008年8月から2012年1月にかけて4歳児を対象に評価を行った。評価は、病院内（83％）または自宅・学校（17％）で行われ、治療の割り付けは盲検化されていた。比較のため、216名の健常な兄弟姉妹および無関係の小児が検査された。

DESIGN, SETTING, AND PATIENTS: A prospective, randomized controlled trial of 700 patients aged 16 years or younger who were admitted to the pediatric intensive care unit (ICU) of the University Hospitals in Leuven, Belgium, between October 2004 and December 2007. Follow-up was scheduled after 3 years with infants assessed at 4 years old between August 2008 and January 2012. Assessment was performed blinded for treatment allocation, in-hospital (83%) or at home/school (17%). For comparison, 216 healthy siblings and unrelated children were tested.

主要評価項目:

知能（知能指数[IQ]）は、年齢調整テスト（Wechsler IQスケール）で評価されたものである。さらに、神経発達検査として、視覚運動統合検査（Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration）、注意、運動協調、遂行機能（Amsterdam Neuropsychological Tasks）、記憶（Children's Memory Scale）、行動（Child Behavior Checklist）を実施しました。

MAIN OUTCOME MEASURES: Intelligence (full-scale intelligence quotient [IQ]), as assessed with age-adjusted tests (Wechsler IQ scales). Further neurodevelopmental testing encompassed tests for visual-motor integration (Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration); attention, motor coordination, and executive functions (Amsterdam Neuropsychological Tasks); memory (Children's Memory Scale); and behavior (Child Behavior Checklist).

結果:

16％の患者が参加を拒否するか、連絡が取れなかった（n = 113）ため、569人の患者がフォローアップ時に生存し、テスト可能であった。無作為化後3.9年（3.8～4.1）の中央値（四分位範囲［IQR］）において、ICUでのTGCはフルスケールIQスコアに影響せず（中央値［IQR］、88.0［74.0～100.0］ vs UCでは88.5［74.3～99.0］；P = .73）、不良転帰（死亡または神経認知検査不能な重度の障害、以下同じ）の発生率が増加していないことがわかった：UC では 19% [68/349] vs 18% [63/351]; リスク調整オッズ比, 0.93; 95% CI, 0.60-1.46; P = .72）。知能、視覚運動統合、記憶に関するその他のスコアも、グループ間で差はなかった。厳格なグルコースコントロールは、運動協調性（9% [95% CI, 0%-18%] から20% [95% CI, 5%-35%] の改善、すべてP ≤ .03）と認知柔軟性（19% [95% CI, 5%-33%] の改善、P = .02）を改善しました。TGCによって誘発された短時間の低血糖は、神経認知の転帰の悪化とは関連しなかった。

RESULTS: Sixteen percent of patients declined participation or could not be reached (n = 113), resulting in 569 patients being alive and testable at follow-up. At a median (interquartile range [IQR]) of 3.9 (3.8-4.1) years after randomization, TGC in the ICU did not affect full-scale IQ score (median [IQR], 88.0 [74.0-100.0] vs 88.5 [74.3-99.0] for UC; P = .73) and had not increased incidence of poor outcomes (death or severe disability precluding neurocognitive testing: 19% [68/349] vs 18% [63/351] with UC; risk-adjusted odds ratio, 0.93; 95% CI, 0.60-1.46; P = .72). Other scores for intelligence, visual-motor integration, and memory also did not differ between groups. Tight glucose control improved motor coordination (9% [95% CI, 0%-18%] to 20% [95% CI, 5%-35%] better, all P ≤ .03) and cognitive flexibility (19% [95% CI, 5%-33%] better, P = .02). Brief hypoglycemia evoked by TGC was not associated with worse neurocognitive outcome.

結論:

追跡調査において、ICU入院中にTGCを受けた子どもは、UCを受けた子どもよりも知能の測定値が悪くなることはありませんでした。

CONCLUSION: At follow-up, children who had been treated with TGC during an ICU admission did not have a worse measure of intelligence than those who had received UC.

試験登録:

clinicaltrials.gov Identifier NCT00214916.

TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier NCT00214916.