日本語AIでPubMedを検索
Fasが媒介する好中球のアポトーシスは、Bid、Bak、およびBaxによって促進され、Bcl-2およびMcl-1によって阻害される
Fas-mediated neutrophil apoptosis is accelerated by Bid, Bak, and Bax and inhibited by Bcl-2 and Mcl-1.
PMID: 21768356 PMCID: PMC3156212. DOI: 10.1073/pnas.1110358108.
抄録
免疫応答の間、好中球は、その寿命を調節するために、複数のソースからの生存および死のシグナルを統合しなければならない。Bcl-2-または死受容体制御アポトーシス経路のいずれかを活性化するシグナルは、好中球が細胞死を受けるための強力な刺激を提供することができるが、それらが好中球において協調的に並行して作用するか、または直接クロストークするかどうかは不明である。これまでの研究では、Bcl-2ファミリータンパク質は好中球におけるFas誘導細胞死には必要ないことが示唆されていたが、Bcl-2ファミリータンパク質がその急速な発症を調節できるかどうかは検討されていなかった。リアルタイムセルイメージングを用いて、Fas-triggered death receptor pathwayの活性化に伴う好中球生存率の変化率をモニタリングすることにより、Bcl-2関連タンパク質Bid、Bax、Bakは好中球のアポトーシスを促進するが、細胞死には必須ではないことを示した。Bcl-2やMcl-1の発現が増加すると、Fas刺激によるアポトーシスの効率的な誘導が妨げられることを示している。Fas は、細胞株において NFκB 活性化および遺伝子転写を開始することが示されているが、遺伝子転写は Fas 活性化された Bid(-/-) 好中球では変化しておらず、好中球における遺伝子転写とは無関係にアポトーシスが発生することが示されている。Bidによる好中球のアポトーシスの動態の特定は、好中球IL-1β産生の大きさに影響を与え、FasLに対する好中球の応答を制御する上でBcl-2制御経路の機能的役割を示唆している。これらのデータは、内在性アポトーシス経路が好中球におけるFasをトリガーとしたアポトーシスの動態を直接制御していることを示している。
During immune responses, neutrophils must integrate survival and death signals from multiple sources to regulate their lifespan. Signals that activate either the Bcl-2- or death receptor-regulated apoptosis pathways can provide powerful stimuli for neutrophils to undergo cell death, but whether they act cooperatively in parallel or directly cross-talk in neutrophils is not known. Previous studies suggested that Bcl-2 family proteins are not required for Fas-induced cell death in neutrophils, but did not examine whether they could modulate its rapid onset. By monitoring the rate of change in neutrophil viability associated with activation of the Fas-triggered death receptor pathway using real-time cell imaging, we show that the Bcl-2-related proteins Bid, Bax, and Bak accelerate neutrophil apoptosis but are not essential for cell death. Increased Bcl-2 or Mcl-1 expression prevents efficient induction of apoptosis by Fas stimulation indicating that the Bcl-2-regulated apoptosis pathway can directly interfere with Fas-triggered apoptosis. Fas has been shown to initiate NFκB activation and gene transcription in cell lines, however gene transcription is not altered in Fas-activated Bid(-/-) neutrophils, indicating that apoptosis occurs independently of gene transcription in neutrophils. The specification of kinetics of neutrophil apoptosis by Bid impacts on the magnitude of neutrophil IL-1β production, implicating a functional role for the Bcl-2-regulated pathway in controlling neutrophil responses to FasL. These data demonstrate that the intrinsic apoptosis pathway directly controls the kinetics of Fas-triggered apoptosis in neutrophils.