PNPLA3（アディポニュートリン）の遺伝子変異は、ヒトにおいて減量による肝脂肪の減少に対する感受性を与える

Genetic variation in PNPLA3 (adiponutrin) confers sensitivity to weight loss-induced decrease in liver fat in humans.

抄録

背景:

パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3（PNPLA3；adiponutrin）のrs738409 C→G一塩基多型は、ミスセンス変異（I148M）をもたらし、肝脂肪増加とは関連するがインスリン抵抗性とは関連性がない。I148M変異はin vitroでトリグリセリドの加水分解を阻害し、その保因者は重度の肝疾患を発症する危険性が高くなる。

BACKGROUND: The rs738409 C→G single nucleotide polymorphism in the patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3; adiponutrin) leads to a missense mutation (I148M), which is associated with increased liver fat but not insulin resistance. The I148M mutation impedes triglyceride hydrolysis in vitro, and its carriers have an increased risk of developing severe liver disease.

目的:

我々は、rs738409 PNPLA3 G対立遺伝子が、体重減少による肝脂肪減少またはインスリン感受性変化能力に影響を及ぼすかどうかを調査した。

OBJECTIVE: We explored whether the rs738409 PNPLA3 G allele influences the ability of weight loss to decrease liver fat or change insulin sensitivity.

デザイン:

Rs738409 PNPLA3 G対立遺伝子（PNPLA3-148MM）ホモ接合体8名とRs738409 PNPLA3 C対立遺伝子（PNPLA3-148II）ホモ接合体10名を募集した。肝脂肪の変化を比較できるように、ベースラインの年齢、性別、体格指数、肝脂肪に関して両群をマッチさせた。肝脂肪量（プロトン磁気共鳴分光法）、糖代謝の全身インスリン感受性（ユグリセミック・クランプ法）、脂肪分解（[(2)H(5)]グリセロール注入法）を食事療法の前後に測定した。

DESIGN: We recruited 8 subjects who were homozygous for the rs738409 PNPLA3 G allele (PNPLA3-148MM) and 10 who were homozygous for the rs738409 PNPLA3 C allele (PNPLA3-148II). To allow comparison of changes in liver fat, the groups were matched with respect to baseline age, sex, body mass index, and liver fat. The subjects were placed on a hypocaloric low-carbohydrate diet for 6 d. Liver fat content (proton magnetic resonance spectroscopy), whole-body insulin sensitivity of glucose metabolism (euglycemic clamp technique), and lipolysis ([(2)H(5)]glycerol infusion) were measured before and after the diet.

結果:

ベースライン時の空腹時血清インスリンとC-ペプチド濃度は、試験デザインから予測されるように、PNPLA3-148MM群がPNPLA3-148II群より有意に低かった。体重減少は，群間で有意差はなかった（PNPLA3-148MM: -3.1 ± 0.5 kg; PNPLA3-148II: -3.1 ± 0.4 kg）．肝脂肪は，PNPLA3-148MM 群で 45% 減少し（P < 0.001），PNPLA3-148II 群で 18% 減少した（P < 0.01）．

RESULTS: At baseline, fasting serum insulin and C-peptide concentrations were significantly lower in the PNPLA3-148MM group than in the PNPLA3-148II group, as predicted by study design. Weight loss was not significantly different between groups (PNPLA3-148MM: -3.1 ± 0.5 kg; PNPLA3-148II: -3.1 ± 0.4 kg). Liver fat decreased by 45% in the PNPLA3-148MM group (P < 0.001) and by 18% in the PNPLA3-148II group (P < 0.01).

結論:

Rs738409 PNPLA3 GまたはC対立遺伝子ホモ接合体の被験者において、減量は肝脂肪を減少させるのに有効であった。この試験は www.hus.fi に 233775 として登録された。

CONCLUSION: Weight loss is effective in decreasing liver fat in subjects who are homozygous for the rs738409 PNPLA3 G or C allele. This trial was registered at www.hus.fi as 233775.