ホルモン様（内分泌）Fgfs：その進化の歴史と、発生、代謝、および疾患における役割

Hormone-like (endocrine) Fgfs: their evolutionary history and roles in development, metabolism, and disease.

• Nobuyuki Itoh

抄録

線維芽細胞成長因子（Fgf）は、発生、修復、代謝などの様々な機能を持つタンパク質である。ヒトのFgf遺伝子ファミリーは、22のメンバーからなり、カノニカル、細胞内、ホルモン様の3つのグループに分類される。無脊椎動物や脊椎動物で確認されているカノニカルFgfや細胞内Fgfとは対照的に、ホルモン様FgfであるFgf15/19、Fgf21、Fgf23は脊椎動物に特有の遺伝子である。ホルモン様Fgfsの祖先遺伝子は、脊椎動物の進化の初期に遺伝子重複によってカノニカルFgfsの祖先遺伝子から生成された。その後、Fgf15/19、Fgf21、Fgf23がゲノム重複イベントによってこの祖先遺伝子から生成された。Fgf15/19、Fgf21、Fgf23は、Fgf受容体（Fgfr）依存的にオートクリン/パラクリン因子として働く。一方、ホルモン様Fgfsは、Fgfr依存的に内分泌因子として作用する。定型的なFgFは、Fgf受容体との安定した結合と局所的なシグナル伝達に必要なヘパリン結合部位を持っている。一方、ホルモン様Fgfは、進化の過程でヘパリン結合親和性を低下させることにより、内分泌機能を獲得した。Fgf15/19とFgf23は、それぞれβKlothoとαKlothoを補因子として必要とする。しかし、Fgf21は生理的にはどちらも必要ないかもしれない。ホルモン様のFgfは出生後の代謝に関与しているが、胎児期の発生にも関与している。Fgf15/19は肝臓での胆汁酸代謝を制御している。Fgf21は白色脂肪組織での脂質代謝を制御している。Fgf23は、血清リン酸と活性型ビタミンDのレベルを調節する。遺伝性疾患や腫瘍によるFgf23のシグナル伝達障害は、代謝障害をもたらします。また、血清中のFgf19やFgf21の濃度は、代謝異常によって著しく上昇する。ホルモン様Fgfは新しく登場したもので、その進化と機能は極めてユニークである。

Fibroblast growth factors (Fgfs) are proteins with diverse functions in development, repair, and metabolism. The human Fgf gene family with 22 members can be classified into three groups, canonical, intracellular, and hormone-like Fgf genes. In contrast to canonical and intracellular Fgfs identified in invertebrates and vertebrates, hormone-like Fgfs, Fgf15/19, Fgf21, and Fgf23, are vertebrate-specific. The ancestral gene of hormone-like Fgfs was generated from the ancestral gene of canonical Fgfs by gene duplication early in vertebrate evolution. Later, Fgf15/19, Fgf21, and Fgf23 were generated from the ancestral gene by genome duplication events. Canonical Fgfs act as autocrine/paracrine factors in an Fgf receptor (Fgfr)-dependent manner. In contrast, hormone-like Fgfs act as endocrine factors in an Fgfr-dependent manner. Canonical Fgfs have a heparin-binding site necessary for the stable binding of Fgfrs and local signaling. In contrast, hormone-like Fgfs acquired endocrine functions by reducing their heparin-binding affinity during their evolution. Fgf15/19 and Fgf23 require βKlotho and αKlotho as cofactors, respectively. However, Fgf21 might physiologically require neither. Hormone-like Fgfs play roles in metabolism at postnatal stages, although they also play roles in development at embryonic stages. Fgf15/19 regulates bile acid metabolism in the liver. Fgf21 regulates lipid metabolism in the white adipose tissue. Fgf23 regulates serum phosphate and active vitamin D levels. Fgf23 signaling disorders caused by hereditary diseases or tumors result in metabolic disorders. In addition, serum Fgf19 or Fgf21 levels are significantly increased by metabolic disorders. Hormone-like Fgfs are newly emerging and quite unique in their evolution and function.