遺伝子レビュー

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遺伝子レビュー

GeneReviews

Margaret P Adam
Holly H Ardinger
Roberta A Pagon
Stephanie E Wallace
Lora JH Bean
Karen Stephens
Anne Amemiya
Richard B Paisey
Rick Steeds
Tim Barrett
Denise Williams
Tarekegn Geberhiwot
Meral Gunay-Aygun

PMID: 20301444

抄録

臨床的特徴:

Alström症候群は、コーンロッドジストロフィー、肥満、進行性両側性感音性聴覚障害、急性乳児期発症型心筋症および/または青年期または成人期発症型制限性心筋症、インスリン抵抗性/2型糖尿病（T2DM）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、および慢性進行性腎疾患を特徴とする。コーンロッドジストロフィーは、進行性の視覚障害、羞明、眼振などの症状を呈します。多くの個人は、第二十年の終わりまでに光のすべての知覚を失うが、少数派は、第三十年に大きな印刷物を読む能力を保持します。小児は通常、出生時の体重は正常ですが、1歳の時には3歳児肥満になります。感音性難聴は、最初の10年間で70％の人に発症し、最初の10年間の終わりまでに重度または中等度の重度範囲（40-70db）にまで進行することがあります。インスリン抵抗性は、典型的にはアカントーシス・ニグリカンの皮膚変化を伴い、3年目の10年までに大多数の人でT2DMに進行する。ほぼ全員が高トリグリセリド血症を示す。その他の所見としては、内分泌異常（甲状腺機能低下症、男性では性腺刺激低下症、女性では高アンドロゲン症）、泌尿器系機能障害／デトラスター不安定性、腎機能の進行性低下、肝疾患（トランスアミナーゼ上昇からステアト肝炎／NAFLDまで）などが挙げられます。罹患者の約20％は、初期の発達のマイルストーンに遅れがあり、最も一般的には総体および微細な運動技能に遅れが見られます。約30％は学習障害があります。認知障害（IQ <70）は非常にまれです。同じ家族内であっても、発症者の間では臨床的なばらつきが見られます。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Alström syndrome is characterized by cone-rod dystrophy, obesity, progressive bilateral sensorineural hearing impairment, acute infantile-onset cardiomyopathy and/or adolescent- or adult-onset restrictive cardiomyopathy, insulin resistance / type 2 diabetes mellitus (T2DM), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and chronic progressive kidney disease. Cone-rod dystrophy presents as progressive visual impairment, photophobia, and nystagmus usually starting between birth and age 15 months. Many individuals lose all perception of light by the end of the second decade, but a minority retain the ability to read large print into the third decade. Children usually have normal birth weight but develop truncal obesity during their first year. Sensorineural hearing loss presents in the first decade in as many as 70% of individuals and may progress to the severe or moderately severe range (40-70 db) by the end of the first to second decade. Insulin resistance is typically accompanied by the skin changes of acanthosis nigricans, and proceeds to T2DM in the majority by the third decade. Nearly all demonstrate hypertriglyceridemia. Other findings can include endocrine abnormalities (hypothyroidism, hypogonadotropic hypogonadism in males, and hyperandrogenism in females), urologic dysfunction / detrusor instability, progressive decrease in renal function, and hepatic disease (ranging from elevated transaminases to steatohepatitis/NAFLD). Approximately 20% of affected individuals have delay in early developmental milestones, most commonly in gross and fine motor skills. About 30% have a learning disability. Cognitive impairment (IQ <70) is very rare. Wide clinical variability is observed among affected individuals, even within the same family.

診断・検査:

アルストローム症候群の臨床診断は、乳児期、小児期、青年期を通して現れる基本的な臨床的特徴に基づいています。アルストローム症候群の分子診断は、分子遺伝学的検査で二重構造の病原性変異体を同定することにより、すべての年齢の人に確立されています。

DIAGNOSIS/TESTING: The clinical diagnosis of Alström syndrome is based on cardinal clinical features that emerge throughout infancy, childhood, and young adulthood. The molecular diagnosis of Alström syndrome is established in individuals of all ages by identification of biallelic pathogenic variants in on molecular genetic testing.

経営:

アルストローム症候群の進行性臓器障害を予防する治療法は存在しない。アルストローム症候群の患者には、管理と治療的介入を行うための集学的なケアが必要である。赤橙色に着色した処方レンズを使用することで、羞明症の症状が軽減される可能性があります。肥満およびインスリン抵抗性は、単純な炭水化物の摂取を制限した健康的な低カロリーの食事と定期的な有酸素運動によって管理される。聴覚障害に対しては、必要に応じてミリンゴトミーおよび／または補聴器を使用する。心不全／心筋症の標準治療。インスリン抵抗性/T2DMに対する標準治療を一般集団と同様に行う。高脂血症にはニコチン酸誘導体の使用を検討する；若年期の発育および／または月経に異常がある場合は内分泌専門医に相談する；排尿困難者には尿路転用または自己カテーテル治療を行う；腎移植は多くの症例で成功している；門脈圧亢進症および食道静脈瘤に対する適切な治療法。視力と聴力、体重、身長、体格指数、心臓（すべての人には心エコー検査と心電図検査、18歳以上の人にはMRI検査を含む）、4歳から始まる食後のc-ペプチド、グルコース、HbA1C、脂質プロファイル、血漿中ALT、AST、およびGGT濃度、甲状腺機能の定期的な評価。年2回のCBC、電解質、BUN、クレアチニン、シスタチン-C、尿酸、尿検査。症状がある場合および/または尿検査に異常がある場合は、1～2年に1回、腎臓および膀胱の超音波検査を行う。腎疾患、肝疾患、および/または心筋疾患のある人には禁忌とされる物質。1つのシステムを対象とした治療は、他のシステムに悪影響を及ぼす可能性がある；例えば、糖尿病におけるグリタゾン療法の使用は、心不全の存在下では禁忌である。アルストローム症候群の発現に対する迅速な評価、治療の開始、および/または加齢に関連した発現のサーベイランスから利益を得ることができる人をできるだけ早期に特定するために、アルストローム症候群患者の一見無症状の高齢者および若年者のリスクの高い兄弟姉妹の遺伝的状態を明らかにすることが適切である。

MANAGEMENT: No therapy exists to prevent the progressive organ involvement of Alström syndrome. Individuals with Alström syndrome require coordinated multidisciplinary care to formulate management and therapeutic interventions. Red-orange tinted prescription lenses may reduce symptoms of photodysphoria; early educational planning should be based on the certainty of blindness. Obesity and insulin resistance are managed by a healthful, reduced-calorie diet with restricted simple carbohydrate intake and regular aerobic exercise. Myringotomy and/or hearing aids as needed for hearing impairment. Standard therapy for heart failure / cardiomyopathy. Standard treatment of insulin resistance / T2DM as in the general population. Consider nicotinic acid derivatives for hyperlipidemia; consultation with an endocrinologist if pubertal development and/or menses are abnormal; urinary diversion or self-catheterization in those with voiding difficulties; renal transplantation has been successful in a number of cases; appropriate therapy for portal hypertension and esophageal varices. Routine assessment of vision and hearing; weight, height, and body mass index; heart (including echocardiography and ECG in all individuals, and MRI in those age >18 years); postprandial c-peptide and glucose and HbA1C starting at age four years; lipid profile; plasma ALT, AST, and GGT concentrations; thyroid function. Twice-yearly CBC, electrolytes, BUN, creatinine, cystatin-C, uric acid, urinalysis. Renal and bladder ultrasound examinations every one to two years if symptomatic and/or if urinalysis is abnormal. Any substance contraindicated in persons with renal, hepatic, and/or myocardial disease. Therapy directed at one system may have adverse effects on other systems; for example, the use of glitazone therapy in diabetes mellitus is contraindicated in the presence of cardiac failure. It is appropriate to clarify the genetic status of apparently asymptomatic older and younger at-risk sibs of an individual with Alström syndrome in order to identify as early as possible those who would benefit from prompt evaluation for manifestations of Alström syndrome, initiation of treatment, and/or surveillance for age-related manifestations.

ジェネティック・カウンセリング:

アルストローム症候群は常染色体劣性遺伝です。受胎時には、罹患者の各兄弟は、罹患する確率が25％、無症候性キャリアである確率が50％、そして罹患していないがキャリアではない確率が25％となります。罹患した家族の中で病原性変異体が同定された場合、リスクの高い親族に対するキャリア検査、リスクの高い妊娠のための出生前検査、着床前遺伝子検査が可能となります。

GENETIC COUNSELING: Alström syndrome is inherited in an autosomal recessive manner. At conception, each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected, a 50% chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a carrier. When the pathogenic variants have been identified in an affected family member, carrier testing for at-risk relatives, prenatal testing for pregnancies at increased risk, and preimplantation genetic testing are possible.