ファブリー病患者にアガルシダーゼβを54ヶ月間投与した結果、長期的な腎機能の安定が持続した

Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease.

抄録

ファブリー病は，リソソーム酵素であるα-ガラクトシダーゼAの遺伝的欠損症であり，グロボトリアオシルセラミド（GL-3）のリソソーム内蓄積が進行し，腎，心，脳血管の症状により早死にすることが知られている．組換えヒトα-ガラクトシダーゼAの長期的な安全性と有効性を明らかにするため、非盲検の第III相延長試験が実施されました。この試験には、古典的なファブリー病で、アガルシダーゼベータの20週間の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を終了し、延長試験に移行した58名の患者が参加し、隔週で1mg/kgのアガルシダーゼベータを最長54カ月間投与しました。皮膚、腎臓、心臓の毛細血管内皮に蓄積されたGL-3を評価した。腎機能も評価した。54ヵ月目には、任意の腎生検を受けたすべての患者（n＝8）が、腎毛細血管内皮細胞および複数の細胞タイプにおいて、GL-3の完全なクリアランスを維持した。皮膚（36人中31人）および心臓（8人中6人）の毛細血管内皮細胞でも、引き続き完全なクリアランスが確認された。血漿中の平均GL-3濃度は正常範囲内で低下したままであった。54ヵ月目の腎機能データを有する患者（n＝41）では、血清クレアチニンおよび推定GFRの中央値は安定（正常）していた。6名の患者に腎疾患の進行が認められたが、そのほとんど（6名中4名）は40歳以上で、ベースラインで有意なタンパク尿が認められ、治療前に糸球体の硬化が認められた。有害事象は概して軽度であり、治療とは無関係であった。最も多く見られた治療関連の有害事象は輸液関連の反応で、時間の経過とともに減少しました。長期的なアガルシダーゼベータ療法は、ベースラインで腎障害のない患者の腎機能を安定させ、血漿中のGL-3の減少を維持し、毛細血管内皮細胞および複数の腎細胞型におけるGL-3のクリアランスを維持する。

Fabry disease, an inherited deficiency of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A, causes progressive intralysosomal accumulation of globotriaosylceramide (GL-3) and premature death from renal, cardiac, and cerebrovascular manifestations. To determine the long-term safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A, an open-label, phase III extension study was conducted, involving 58 patients who had classic Fabry disease and completed a 20-wk, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase III study of agalsidase beta and were transitioned to an extension trial to receive biweekly 1 mg/kg agalsidase beta for up to an additional 54 mo. GL-3 accumulation was evaluated in the capillary endothelia of the skin, kidney, and heart. Renal function was assessed. By month 54, all patients with optional kidney biopsies (n = 8) maintained complete GL-3 clearance in renal capillary endothelial cells and multiple cell types. Continued, complete clearance of skin (31 of 36) and heart (six of eight) capillary endothelium was demonstrated. Mean plasma GL-3 levels remained decreased in the normal range. Median serum creatinine and estimated GFR remained stable (normal) in patients with renal data at month 54 (n = 41). Six patients had renal disease progression; most (four of six) were older than 40 yr and had significant proteinuria at baseline and evidence of sclerotic glomeruli pretreatment. Adverse events were generally mild and unrelated to treatment. The most common treatment-related adverse events were infusion-associated reactions, which decreased over time. Long-term agalsidase beta therapy stabilizes renal function in patients without renal involvement at baseline, maintains reduction of plasma GL-3, and sustains GL-3 clearance in capillary endothelial cells and multiple renal cell types.