コチニン濃度と女性の生殖寿命との間の用量反応関係

Dose-response relationship between cotinine levels and female reproductive lifespan.

抄録

背景:

タバコへの暴露は公衆衛生上の大きな関心事であり、女性の生殖機能の老化促進に関与している。しかし、ほとんどのエビデンスは自己申告による喫煙歴に依存しており、バイアスが生じる可能性がある。ニコチン曝露の信頼できるバイオマーカーであるコチニンは、タバコ曝露と生殖寿命（RLS）との関連を明らかにする客観的な指標となる。

BACKGROUND: Tobacco exposure is a major public health concern and has been implicated in accelerated female reproductive aging. However, most evidence relies on self-reported smoking history, which may introduce bias. Cotinine, a reliable biomarker of nicotine exposure, provides an objective measure to clarify the association between tobacco exposure and reproductive lifespan (RLS).

方法:

2つの全国代表コホートから11,944人の女性を分析した：NHANES（n=6,081、米国、1999～2018年）とKNHANES（n=5,863、韓国、2014～2020年）。血清コチニン（NHANES）および尿中コチニン（KNHANES）は、標準化された検査室アッセイを用いて定量した。多変量線形回帰および制限付き三次スプライン（RCS）モデルを用いて、人口統計学的、社会経済的、代謝的共変量を調整し、コチニン値と閉経年齢、初潮年齢、RLSとの関係を評価した。効果修飾を検討するためにサブグループ解析を行った。

METHODS: We analyzed 11,944 women from two nationally representative cohorts: NHANES (n = 6,081, U.S., 1999-2018) and KNHANES (n = 5,863, Korea, 2014-2020). Serum cotinine (NHANES) and urinary cotinine (KNHANES) were quantified using standardized laboratory assays. Multivariable linear regression and restricted cubic spline (RCS) models were employed to assess the relationship between cotinine levels and age at menopause, menarche, and RLS, adjusting for demographic, socioeconomic, and metabolic covariates. Subgroup analyses were conducted to explore effect modification.

結果:

コチニン値が高いほど閉経が早く（NHANES β = -0.23; KNHANES β = -0.10）、RLSが短い（NHANES β = -0.22; KNHANES β = -0.08）と有意に関連した。RCSモデルでは、両コホートにおいて線形用量反応相関が確認され、曝露レベルが高いほど閾値効果が認められた（NHANES ln-コチニン>-3.47：β＝-0.303、95％CI：-0.386～-0.220、P＜0.001）。サブグループ解析では、より若い女性、非糖尿病患者、低所得者層でより強い関連が示され、人種および学歴層で顕著な差がみられた。

RESULTS: Higher cotinine levels were significantly associated with earlier menopause (NHANES β = -0.23; KNHANES β = -0.10) and shorter RLS (NHANES β = -0.22; KNHANES β = -0.08). RCS models confirmed linear dose-response associations in both cohorts, with threshold effects observed at higher exposure levels (NHANES ln-cotinine > - 3.47: β = -0.303, 95% CI: -0.386 to - 0.220, P < 0.001). Subgroup analyses indicated stronger associations among younger women, non-diabetic individuals, and lower-income groups, with pronounced differences across racial and educational strata.

結論:

タバコ曝露の客観的バイオマーカーとしてのコチニンは、2つの国内コホートにおいて生殖寿命の短縮と強固に関連していた。その関連は直線的で、特に米国女性では曝露レベルが高いほど生殖毒性が強かった。これらの知見は、喫煙による生殖リスクを浮き彫りにし、生殖加齢研究におけるバイオマーカーに基づく評価の重要性を強調するものである。

CONCLUSIONS: Cotinine, as an objective biomarker of tobacco exposure, was robustly associated with shortened reproductive lifespan across two national cohorts. The associations were linear, with stronger reproductive toxicity at higher exposure levels, particularly among U.S. women. These findings highlight the reproductive risks of smoking and underscore the importance of biomarker-based assessments in reproductive aging research.