マウス顎関節関節窩の発生、恒常性維持、および疾患に対する反応をマッピングする

Mapping the murine TMJ glenoid fossa over development, homeostasis and in response to disease.

抄録

顎関節（TMJ）は、日常生活に必要な哺乳類の複雑な顎の動きを円滑にする上で重要な役割を果たしている。顎関節は、下顎の下顎骨（または歯状骨）の顆突起と、上顎の扁平上顎骨（または側頭骨）の関節窩（または下顎骨窩）と、その間にある線維軟骨円板との間に形成される。顎関節の構成要素のいずれかに構造的欠陥があると、関節全体が障害され、顎関節症の原因となる。マウスにおける顆部の胚性欠損は、関節窩の形状と発達に影響を及ぼすことが示されており、関節の両側の協調的発達の重要性が強調されている。最近の研究では顆突起に焦点が当てられているが、関節窩の発達と恒常性についてはあまり知られておらず、関節窩の欠損は疾患においても明らかである。ここでは、マウスをモデルとして、関節窩の形成と分子的アイデンティティを解析した。その結果、関節窩は前部、中部、後部にそれぞれ異なるパターンで発生することが明らかになった。興味深いことに、軟骨マーカーであるSox9は、顎関節形成初期に関節窩の外側枝で一過性に発現しており、Wnt1-cre;Sox9fl/flマウスでSox9を欠損させると、関節窩のこの部分が消失した。マウスの関節窩の生後の成熟は、線維軟骨層の形成の開始によって特徴付けられ、その形成は自立摂食の開始と一致したことから、関節窩の線維軟骨誘導における機械的な力の役割が示唆された。顆とは対照的に、窩線維軟骨は顆の幹／前駆細胞集団のマーカーであるFSP1を低レベルで発現していた。FSP1-Cre;DTAマウスの条件付きジフテリア毒素活性によるFSP1陽性細胞の枯渇は、生後に重度の変形性顎関節症の表現型と顆頭の肥大を引き起こすことが以前に示されている。興味深いことに、我々は、顆頭の形状の変化に反応して、これらの変異体が時間とともに関節窩の角度を増加させ、特に関節窩の外側枝におけるリモデリング活性の増加と関連していることを示した。これらの発見は、関節窩と顆の線維軟骨は同等ではなく、顆の変化が関節窩の3次元構造にノックオンの二次的影響を及ぼす可能性があることを強調している。このような協調的な反応により、顎関節のアライメントが保たれ、疾患の場合でも生涯にわたって機能が維持されるのである。

The temporomandibular joint (TMJ) plays a key role in facilitating complex mammalian jaw movements required for daily life. It is formed between the condylar process of the mandible (or dentary bone) of the lower jaw, the glenoid (or mandibular) fossa of the squamosal/temporal bone in the upper jaw and an interposed fibrocartilage disc. Structural defects in any component of the TMJ can disrupt the entire joint, contributing to TMJ disorders. Embryonic defects in the condyle in mice have been shown to have an impact on the shape and development of the glenoid fossa, highlighting the importance of coordinated development of the two sides of the joint. Although recent research has focused on the condylar process, much less is known about the development and homeostasis of the glenoid fossa, and defects in the glenoid fossa are also evident in disease. Here, we have analysed the formation and molecular identity of the glenoid fossa using the mouse as a model. Our findings revealed distinct patterns of development of the fossa in the anterior, middle and posterior regions. Interestingly, the cartilage marker Sox9 was transiently expressed in the lateral branch of the glenoid fossa during early TMJ development, and the loss of Sox9 in Wnt1-cre;Sox9fl/fl mice resulted in the absence of this part of the fossa. Postnatal maturation of the murine glenoid fossa was marked by the initiation of a fibrocartilage layer, the formation of which coincided with the onset of independent feeding, suggesting a role for mechanical force in glenoid fossa fibrocartilage induction. In contrast to the condyle, the fossa fibrocartilage expressed low levels of FSP1, a marker of the stem/progenitor population of the condyle. Depletion of FSP1-positive cells by conditional diphtheria toxin activity in FSP1-Cre;DTA mice has previously been shown to cause a severe TMJ osteoarthritis phenotype and enlargement of the condylar head postnatally. Interestingly, here, we show that in reaction to changes in condylar shape, these mutants develop an increase in glenoid fossa angulation over time, associated with increased remodelling activity, particularly in the lateral branch of the fossa. These findings highlight that the fibrocartilage of the glenoid fossa and condyle are not equivalent and that changes in the condyle can have a knock-on secondary effect on the 3D structure of the fossa. This coordinated response would allow for alignment of the TMJ, maintaining function throughout life, even in the case of disease.