IPFにおける連続CRPM値による転帰予測に対する抗線維化薬治療の差異効果

Differential effects of antifibrotic treatment on outcome prediction via serial CRPM levels in IPF.

抄録

背景:

特発性肺線維症（IPF）は、細胞外マトリックス（ECM）を分解するマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）や限局性炎症のマーカーを含む蛋白分解酵素の増加を特徴とする。タンパク質の断片（ネオエピトープ）は循環系で検出可能である。

BACKGROUND: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by an increase in proteolytic enzymes, including matrix metalloproteinases (MMPs) that degrade the extracellular matrix (ECM) and markers of localized inflammation. Protein fragments (neoepitopes) are detectable in the circulation.

研究課題:

抗線維化療法開始後のネオエピトープの短期軌跡は、IPF患者の死亡率を含む治療関連転帰を予測できるか？

RESEARCH QUESTION: Can short-term trajectories of neoepitopes following initiation of antifibrotic treatment predict therapy-related outcomes including mortality in IPF patients?

研究デザインと方法:

ドイツの3次医療機関2施設から、未治療のIPF患者203例を前向きに募集した。ベースライン時およびニンテダニブまたはピルフェニドン治療6ヵ月以内に、MMP分解C反応性蛋白（CRPM）、コラーゲンIII（C3M）およびコラーゲン6（C6M）断片、ならびにプロコラーゲン6（PRO-C6）の血清中濃度を測定した。ネオエピトープおよびその縦断的動態（陽性／増加または陰性／減少の傾き）と死亡率および無増悪生存期間（PTFS）との関連を分析した。ネオエピトープの動態に対する抗線維化療法の作用様式を、細胞培養実験によりさらに検討した。

STUDY DESIGN AND METHODS: 203 treatment-naïve IPF patients from two German tertiary centres were prospectively recruited. At baseline and within 6 months of nintedanib or pirfenidone treatment, serum concentrations of MMP degraded C-reactive protein (CRPM), collagen III (C3M) and collagen 6 (C6M) fragments, as well as procollagen 6 (PRO-C6) were measured. Association of neoepitopes and their longitudinal kinetics (positive/increasing or negative/declining slope) with mortality and progression- and transplant-free survival (PTFS) was analysed. Modes of action of anti-fibrotic therapy on neoepitope kinetics were further investigated by cell culture experiments.

結果:

患者の平均年齢は71歳で、20.7％が女性であった。ベースライン測定後、50％がニンテダニブ、35％がピルフェニドン、15％が抗線維化治療を受けなかった。ニンテダニブを投与されたCRPM勾配陽性の患者では、5年死亡率が増加した（adj.HR 2.27、P=0.020）。対照的に、PTFS は検査したすべてのネオエピトープの勾配が陽性で有意に減少した。CRPMの傾きが陽性であることとPTFSが低下していることとの関連は、傾向スコアマッチングによって確認された。両コホートとも、PTFS への影響はニンテダニブ投与サブコホートによってもたらされた。CRPMの傾きとPTFSの関連はコホート間で検証された。細胞培養実験では、ニンテダニブはヒト臍帯由来内皮細胞においてのみ CRPM の動態を調節したが、IPF 由来の線維芽細胞では調節しなかった。このことは、観察されたニンテダニブ／CRPM関連作用が、部分的に内皮細胞によって媒介されていることを示唆している。

RESULTS: Patient mean age was 71 years and 20.7% were female. After baseline measurements, 50% received nintedanib, 35% pirfenidone and 15% no antifibrotic treatment. Patients with a positive CRPM slope treated with nintedanib showed increased 5-year mortality (adj.HR 2.27, P=0.020). In contrast, PTFS was significantly reduced with positive slopes of all tested neoepitopes. The association between positive CRPM slopes and impaired PTFS was confirmed by means of propensity score matching. In both cohorts, effects on PTFS were driven by the nintedanib-treated sub-cohort. Inter-cohort validation of the association between CRPM slopes and PTFS was evident. In cell-culture experiments, nintedanib exclusively modulated CRPM kinetics in human umbilical cord derived endothelial cells, but not IPF-derived fibroblasts. This suggests the observed nintedanib/CRPM related effect is partly mediated by endothelial cells.

解釈:

ニンテダニブによる治療を受けた IPF 患者において、 CRPM 血清レベルの陽性／上昇は 5 年生存率の悪化と関連したが、 ピルフェニドンによる治療は関連しなかった。ニンテダニブは、ピルフェニドンではなく、in-vitroで内皮CRPM形成を抑制した。

INTERPRETATION: Positive/increasing CRPM serum levels (slopes) were associated with worse 5-year survival in IPF patients treated with nintedanib, but not pirfenidone. Nintedanib, but not pirfenidone reduced endothelial CRPM formation in-vitro.