特定のHLAアレルとニンテダニブ誘発胃腸有害反応のリスクおよび関連性：イタリア人集団における発見研究

Risk and Association of Specific HLA Alleles With Nintedanib-Induced Gastrointestinal Adverse Reactions: A Discovery Study in an Italian Population.

抄録

特発性肺線維症（IPF）は進行性で致死的な肺疾患であり、治療の選択肢は限られている。ニンテダニブとピルフェニドンは、米国と欧州の両医薬品機関から承認された唯一の抗線維化薬であるが、その有効性と忍容性には懸念が残る。この探索的研究では、主要組織適合性複合体（MHC）領域の遺伝子変異とこれらの治療薬の副作用（AE）との関連を調査する。HLA遺伝子型判定は、薬物関連AEが記録された124例のIPFイタリア人患者からなる探索コホートにおいて以前に実施されている。加法モデルを用いたロジスティック回帰分析では、HLA-C*06:02が有意なリスク因子として同定され、ニンテダニブ投与患者におけるAE発生の可能性が6倍増加した（p=0.0043, OR=6.54, 95% C.I. 1.80-23.75）。特に、最も一般的なAEである胃腸毒性は、この対立遺伝子と強く関連していた（p=0.0005、OR=11.85、95% C.I.2.94-47.71）。これらの知見は、IL-23を介した炎症が関与する免疫介在性機序の可能性を示唆し、抗線維化療法の調整における薬理遺伝学的ツールの重要性を強調するものである。遺伝子スクリーニングを実施することは、有害事象を最小限に抑え、患者の転帰を改善するのに役立つ可能性がある。これらの関連を検証し、個別化された治療戦略を導くためには、より大規模な研究が必要である。

Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a progressive and fatal lung disease with limited treatment options. Nintedanib and pirfenidone are the only antifibrotic drugs approved by both the USA and European medicinal agencies, but their efficacy and tolerability remain concerns. This exploratory study investigates the association between genetic variation in the Major Histocompatibility Complex (MHC) region and adverse effects (AEs) of these therapies. HLA genotyping has been previously performed in a discovery cohort of 124 IPF Italian patients, with recorded drug-related AEs. Logistic regression analysis using an additive model identified HLA-C*06:02 as a significant risk factor, increasing the likelihood of AEs sixfold in nintedanib-treated patients (p = 0.0043, OR = 6.54, 95% C.I. 1.80-23.75). Notably, gastrointestinal toxicity-the most common AE-was strongly associated with this allele (p = 0.0005, OR = 11.85, 95% C.I. 2.94-47.71). These findings suggest a potential immune-mediated mechanism involving IL-23-driven inflammation and underscore the importance of pharmacogenetic tools in tailoring antifibrotic therapy. Implementing genetic screening could help minimize AEs and improve patient outcomes. Larger studies are warranted to validate these associations and guide personalized treatment strategies.