γδT細胞由来の可溶性Sema4Dは、Plexin-B/mTORシグナルを介して骨芽細胞抑制作用を発揮し、ビスホスホネート関連顎骨壊死の病態形成に寄与する

Soluble Sema4D From γδ T Cells Exerts Osteoblast Inhibition via Plexin-B/mTOR Signalling Contributing to Pathogenesis of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws.

抄録

ビスホスホネート関連顎骨壊死（BRONJ）は、長期ビスホスホネート治療を受けている患者における重篤な合併症であるが、BRONJの発症機序に関する知識は十分とは言い難い。γδT細胞は粘膜組織に多く分布し、免疫調節と骨代謝の両面で重要な役割を果たしているが、BRONJの発症におけるγδT細胞のメカニズムは解明されていない。ここでは、野生型（WT）マウスおよびT細胞受容体δ欠損（TCRδ）マウスにゾレドロネートを腹腔内注射し、BRONJ様病変を誘導した。その結果、BRONJ病変に浸潤したγδT細胞は骨芽細胞分化を抑制していたのに対し、TCRδマウスではγδT細胞の枯渇により骨形成機能が回復し、BRONJ病変の発生が有意に抑制された。我々は、活性化γδT細胞から分泌されるマトリックスメタロプロテアーゼ3（MMP3）が、膜結合型Sema4D（mSema4D）を可溶性Sema4D（sSema4D）に切断する重要な酵素であることを同定した。この切断産物は骨芽細胞上のPlexin-B1/2受容体に結合し、mTORシグナル伝達経路を活性化して骨形成分化（ALP/Runx2のダウンレギュレーション）を阻害する。BRONJ病変の修復を促進するために、PLGA-PEG-PLGAとメソポーラス生理活性ガラス（BG）および抗Sema4D抗体を組み合わせた二重機能性複合ハイドロゲル（Gel-BG@ab）を設計した。この複合ハイドロゲルは、抗体の持続的な放出を達成し、sSema4Dを効果的に中和し、骨芽細胞活性を回復させ、invivoでのBRONJ様病変の形成を抑制した。この研究は、BRONJにおけるMMP3-Sema4D-Plexin-B1/2/mTORクロストークの証拠を提供し、病原性フィードバックループを破壊する標的バイオマテリアル戦略を紹介するものである。Gel-BG@abは、免疫調節と再生医療の統合であり、BRONJの免疫-材料併用療法に理論的・技術的洞察を提供するものである。

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a severe complication in patients undergoing long-term bisphosphonate therapy, while our knowledge on the pathogenesis of BRONJ is far from sufficient. Gamma delta (γδ) T cells predominantly distribute in mucosal tissues and play an important role in both immune modulation and bone metabolism; however, the mechanism of γδ T cells in the pathogenesis of BRONJ has not been elucidated. Here, we induced BRONJ-like lesions in wild-type (WT) and T-cell receptor delta-deficient (TCRδ) mice via intraperitoneal zoledronate injection. Our findings revealed that γδ T cells infiltrating BRONJ lesions suppressed osteoblast differentiation, whereas γδ T cell depletion in TCRδ mice restored osteogenic function and significantly reduced BRONJ lesion incidence. Mechanistically, we identified matrix metalloproteinase 3 (MMP3) secreted by activated γδ T cells as a critical enzyme cleaving membrane-bound Sema4D (mSema4D) into soluble Sema4D (sSema4D). This cleavage product bound to Plexin-B1/2 receptors on osteoblasts, activating the mTOR signalling pathway to inhibit osteogenic differentiation (ALP/Runx2 downregulation). To promote the repair of BRONJ lesions, we engineered a dual-functional composite hydrogel (Gel-BG@ab) combining PLGA-PEG-PLGA with mesoporous bioactive glass (BG) and anti-Sema4D antibodies. This composite hydrogel achieved sustained antibody release, effectively neutralising sSema4D, restoring osteoblast activity and reducing the formation of BRONJ-like lesions in vivo. This study provides evidence of MMP3-Sema4D-Plexin-B1/2/mTOR crosstalk in BRONJ and introduces a targeted biomaterial strategy to disrupt pathogenic feedback loops. The Gel-BG@ab is the integration of immunomodulation and regenerative medicine, providing both theoretical and technical insights for the immune-material combination therapy of BRONJ.