口腔咽頭カンジダ症に対する宿主応答の空間トランスクリプトームアトラス

A spatial transcriptomic atlas of the host response to oropharyngeal candidiasis.

抄録

真菌による口腔咽頭カンジダ症（OPC）は、口腔粘膜の真菌負荷の大部分を速やかに除去する強固な炎症反応を引き起こす。OPCに対する炎症反応は広く研究されているが、炎症性障害を緩和する感染環境における免疫のカウンターバランスについてはほとんど知られていない。我々は、感染した舌組織の空間的完全性を保持する次世代技術である10×Visium Spatial Transcriptomicsを採用し、マウスOPCモデルにおける感染中の宿主微小環境の高解像度マッピングを可能にした。このアプローチにより、細胞間相互作用と免疫ダイナミクスが明らかになり、異なる免疫細胞集団間の複雑なクロストークが明らかになった。われわれの発見は、組織の恒常性維持における2型免疫反応とM2マクロファージの役割、および疾患の治癒を促進する血小板脱顆粒の役割について、これまであまり認識されていなかったことを浮き彫りにした。最後に、強力な抗真菌活性を持つプロリンに富む小さな抗菌タンパク質の新規ファミリーを同定した。これらの分子は有望な治療候補として浮上し、OPCと闘うための新たな道を提供する。IMPORTANCEO口腔咽頭カンジダ症（OPC）は、カンジダ菌によって引き起こされる真菌感染症であり、免疫系が弱っている人が罹患する。本研究では、組織構造を保持しながら免疫相互作用を高解像度でマッピングする最先端技術である空間トランスクリプトミクスを用いた。このアプローチにより、OPCに対する宿主の反応を形成する、これまで認識されていなかった細胞のクロストークと制御経路を明らかにすることができた。私たちは、血小板が、凝固における役割を超えて、抗真菌防御において重要な役割を果たしていることを発見した。さらに、M2マクロファージはOPCに対する抵抗性に重要である。最も注目すべきは、強力な抗真菌作用を持つ新しい抗菌タンパク質ファミリーを同定したことであり、これは有望な治療法の可能性を示すものである。このような見過ごされてきた免疫機構を明らかにすることにより、私たちの研究成果は、特に免疫不全患者におけるOPCのより良い治療法につながる可能性がある。

Oropharyngeal candidiasis (OPC) caused by the fungus triggers a robust inflammatory response that rapidly eliminates the bulk of the fungal load in the oral mucosa. While pro-inflammatory responses to OPC have been extensively studied, little is known about the counterbalance of immunity in the infection milieu that mitigates inflammatory damage. We employed 10× Visium Spatial Transcriptomics, a next-generation technology that preserves the spatial integrity of infected tongue tissues, enabling high-resolution mapping of the host microenvironment during infection in a murine OPC model. This approach provided a view of cellular interactions and immune dynamics, revealing intricate crosstalk between distinct immune cell populations. Our findings highlight a previously underappreciated role of the type-2 immune response and M2 macrophages in maintaining tissue homeostasis, and the predicted role of platelet degranulation in facilitating disease resolution. Finally, we identified a novel family of small proline-rich antimicrobial proteins with potent antifungal activity. These molecules emerge as promising therapeutic candidates, offering a new avenue for combating OPC.IMPORTANCEOropharyngeal candidiasis (OPC), a fungal infection caused by , affects individuals with weakened immune systems. Our study used spatial transcriptomics, a cutting-edge technology that preserves tissue architecture while mapping immune interactions at high resolution. This approach allowed us to uncover previously unrecognized cellular crosstalk and regulatory pathways that shape the host response to OPC. We discovered that platelets, beyond their role in clotting, play a key role in antifungal defense. Additionally, M2 macrophages are important for resistance to OPC. Most notably, we identified a new family of antimicrobial proteins with strong antifungal properties, presenting promising therapeutic potential. By uncovering these overlooked immune mechanisms, our research findings may lead to better treatments for OPC, particularly in immunocompromised individuals.