ラットにおけるスニチニブの腎毒性を軽減する候補治療薬として、IL-17を介したパイロプトーシスの抑制とオートファジーの促進を通じてセキュキヌマブとダパグリフロジンを再利用する

Repurposing Secukinumab and Dapagliflozin as Candidate Therapies to Mitigate the Renal Toxicity of Sunitinib in Rats Through Suppressing IL-17-Mediated Pyroptosis and Promoting Autophagy.

抄録

スニチニブ（SUN）は腎毒性を示す化学療法剤であり、その臨床応用には限界がある。本研究では、SUN誘発腎毒性に対するsecukinumab（SEC）およびdapagliflozin（DAPA）の潜在的な改善効果とその背景にある分子機序を明らかにすることを目的とした。この目的のため、Wistarアルビノ成体ラットにSUN（25mg/kg、3回/週、po）を投与し、SEC（3mg/kg/2週間毎、皮下）またはDAPA（10mg/kg/日、po）を4週間併用投与し、年齢をマッチさせた対照群（CON）と比較した。腎機能のマーカーは血清サンプルで評価した。腎臓は生化学的および組織学的検査のために採取した。CON群と比較して、SUN投与ラットは腎組織学的変化とともに腎機能障害の徴候を示したが、SECまたはDAPAによって改善された。両薬剤とも腎臓のIL-17濃度を有意に低下させたが、SECはDAPAよりも高い抑制効果を示した。さらに、SUNを投与したラットでは、NLRP3インフラムマソームやIL-1β、END-1、MCP-1などの炎症メディエーターの腎発現が有意に増加した。これは、ベクリン-1の腎レベルの著しい低下と関連していた。SECまたはDAPAを併用すると、NLRP3誘導性の炎症が有意に抑制される一方で、ベクリン-1を介したオートファジーが促進された。NLRP3とベクリン-1に対するDAPAの調節効果は、SECのそれよりも優れていた。さらに、両薬剤はSUN投与ラットの腎組織における切断型カスパーゼ-3の発現亢進と間質性線維化を有意かつ同様に抑制した。これらの知見を総合すると、SECとDAPAは、SUNの腎毒性を緩和し、SUNを投与したがん症例の腎機能を救済するための候補治療薬として再利用できる可能性がある。

Sunitinib (SUN) is a chemotherapeutic agent showing renal toxicity that limits its clinical applications. The present research aimed to clarify the potential ameliorative effects of secukinumab (SEC) and dapagliflozin (DAPA) against SUN-induced renal toxicity and the underpinning molecular mechanisms. For this purpose, adult Wistar albino rats were received SUN (25 mg/kg 3 times/week, po) and co-treated with SEC (3 mg/kg/every 2 weeks, subcutaneously) or DAPA (10 mg/kg/day, po) for 4 weeks and compared with age-matched control group (CON). Markers of kidney functions were assessed in serum samples. Kidneys were harvested for biochemical and histological examination. Compared to CON group, SUN-treated rats displayed signs of kidney dysfunction along with renal histological changes that were ameliorated by SEC or DAPA. Both drugs significantly lowered the renal levels of IL-17, but SEC exerted more inhibitory effect than DAPA. Additionally, SUN-subjected rats showed significant increases in the renal expression of NLRP3 inflammasome and the other inflammatory mediators including IL-1β, END-1, and MCP-1. This was associated with marked decline of the renal levels of beclin-1. Co-treatment with SEC or DAPA significantly suppressed NLRP3-induced inflammation while enhanced beclin-1-mediated autophagy. The modulatory effect of DAPA on NLRP3 and beclin-1 was superior to that of SEC. Moreover, both drugs significantly and similarly attenuated the enhanced cleaved caspase-3 expression and interstitial fibrosis in renal tissue of SUN-subjected rats. Collectively, these findings may repurpose SEC and DAPA as candidate therapies to alleviate the renal toxicity of SUN and to rescue the renal functionality in SUN-treated cancer cases.