切除可能なII-IIIA期非小細胞肺癌におけるネオアジュバント・ゲフィチニブの長期転帰：第II相前向きコホート研究

Long-term outcomes of neoadjuvant gefitinib in resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II, prospective cohort study.

抄録

背景:

我々の以前の研究で、II-IIIA期の切除可能な非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対する術前ゲフィチニブの安全性と有効性が示された。本研究の目的は、長期生存解析と再発パターンを報告することである。

BACKGROUND: Our previous study has showed the safety and efficacy of preoperative gefitinib in patients with stage II-IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). This study aimed to report the long-term survival analysis and recurrent patterns.

方法:

本試験は単群第II相臨床試験である。EGFRエクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異を有する切除可能なII-IIIA期のNSCLC患者が登録された。患者には術前にゲフィチニブ（250mgを1日1回、42日間）が投与され、その後外科的切除が行われた。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）であり、副次的評価項目は主要病理学的奏効率（MPR）、無病生存率（DFS）、全生存率（OS）であった。MPRは生存腫瘍が10％以下と定義された。カイ二乗検定を用いて中枢神経系再発率および再発パターンの違いを評価した。

METHODS: This was a single-arm, phase II clinical trial. Patients with resectable stage II-IIIA NSCLC harboring EGFR exon 19 deletion or exon 21 L858R mutations were enrolled. Patients were administrated with preoperative gefitinib (250 mg once daily for 42 days), followed by surgical resection. The primary endpoint was objective response rate (ORR); secondary endpoints included the rate of major pathologic response (MPR), disease-free survival (DFS), overall survival (OS). MPR was defined as the presence of no more than 10 % viable tumor. Chi-square test was used to assess the differences in CNS recurrence rates and recurrent patterns.

結果:

33例のintention-to-treat患者のうち、ORRは54.5％（95％信頼区間（CI）、37.7-70.7）、MPR率は24.2％（95％CI、11.9-40.4）であった。調査した28例のうち、追跡期間中央値は108.5ヵ月であった。OS中央値は89.8ヵ月（95％CI、44.37-NC）、DFS中央値は36.4ヵ月（95％CI、18.9-NC）であった。さらに、MPRはOSと同様にDFSの有意な改善を示し続けた（DFS、p=0.015、OS、p=0.037）。ネオアジュバント・ゲフィチニブ群では、プラチナ製剤ダブレット群よりもDFSとOSが延長した（それぞれ、ハザード比（HR）=1.71、95％CI、1.02-2.85、p=0.038、HR=2.31、95％CI、1.28-4.16、p=0.0044）。両群間の遠隔再発パターンには有意差があった（p=0.032）。さらに、ゲフィチニブ群の全脳転移率はプラチナ製剤2剤併用群と同程度であった（21.4％対27.5％）。

RESULTS: Of the 33 intention-to-treat patients, ORR was 54.5 % (95 % confidence interval (CI), 37.7-70.7), and the rate of MPR was 24.2 % (95 % CI, 11.9-40.4). Among the investigated 28 patients, the median follow-up was 108.5 months. The median OS was 89.8 months (95 % CI, 44.37-NC), and the median DFS was 36.4 months (95 % CI, 18.9-NC). In addition, MPR continued to indicate significantly improved DFS, as well as OS (DFS, p = 0.015; OS, p = 0.037). The neoadjuvant gefitinib group showed prolonged DFS and OS than platinum doublet group (hazard ratio (HR) = 1.71, 95 % CI, 1.02-2.85, p = 0.038; and HR = 2.31; 95 % CI, 1.28-4.16, p = 0.0044, respectively). There was a significant difference in the distant recurrence patterns between the two groups (p = 0.032). Moreover, the gefitinib group showed similar overall brain metastasis rate than platinum doublet group (21.4 % versus 27.5 %).

結論:

ゲフィチニブは、長期フォローアップにおいて予後を改善し、脳転移率も許容できることから、手術可能なII-IIIA期のEGFR変異NSCLCに対して、ネオアジュバント療法において化学療法を上回る臨床的有用性を示した。MPRは、DFSおよびOSの延長と有意に関連しており、将来のネオアジュバント試験に不可欠なエンドポイントとしての可能性を示した。

CONCLUSIONS: With satisfying prognosis benefits and acceptable brain metastasis rate in long-term follow-up, gefitinib exhibited clinical viability for operable stage II-IIIA EGFR-mutant NSCLC over chemotherapy in the neoadjuvant setting. MPR was significantly associated with both prolonged DFS and OS, manifesting its potential as an essential endpoint for future neoadjuvant trials.