ミトコンドリア機能障害を介して大腸癌の薬剤耐性を回復させるミトコンドリア標的バイオミメティック・ナノメディシン

A Mitochondria-Targeted Biomimetic Nanomedicine Capable of Reversing Drug Resistance in Colorectal Cancer Through Mitochondrial Dysfunction.

抄録

化学療法抵抗性と転移は、抗癌剤治療の臨床的成功を阻む主な障害であり、癌による死亡の大部分を引き起こしている。化学療法抵抗性を逆転させ、転移を抑制する効果的なアプローチを開発することは、効率的な化学療法に不可欠である。ミトコンドリアは細胞の重要なエネルギー源であり、化学療法抵抗性を媒介し、腫瘍の転移を促進することに関与している。ミトコンドリアのDNA修復能力は比較的弱いため、ミトコンドリアを標的とすることで、化学療法抵抗性を逆転させ、転移性がん治療のパラダイムを提供できる可能性がある。ここでは、オキサリプラチン（OXA）をカプセル化するために、インテグリンリガンドとミトコンドリア向性分子で修飾したエクソソーム（Exosome）を合成し、順次標的化されたミトコンドリア機能不全ナノドラッグ（OXA@Exo-RD）を構築した。その後の調査で、OXA@Exo-RDはがん細胞とミトコンドリアを順次標的とし、DNA修復機構を欠くミトコンドリアに送達されたOXAは不活性化する可能性が低くなることが確認された。さらに、OXA@Exo-RDは活性酸素の過剰産生を促進し、ATP生成を阻害し、ミトコンドリアを介したアポトーシスとミトコンドリアの調節異常を誘導する。最後に、OXA@Exo-RDはin vitroでHCT116/OXA細胞の増殖と転移を阻害する可能性を示し、さらに皮下および同所性CRCモデル、CRC転移モデルでも検証された。まとめると、このデュアル・ターゲティング・ナノメディシンは、ミトコンドリア・シグナル伝達経路を介してアポトーシスを誘導し、薬剤抵抗性CRCの治療に魅力的な戦略を提供する。

Chemoresistance and metastasis are the main obstacles to the clinical success of anticancer treatment and are responsible for most cancer deaths. Developing effective approaches to reverse chemoresistance and inhibit metastasis is essential for efficient chemotherapy. Mitochondria are important sources of cellular energy and are involved in mediating chemoresistance and driving tumor metastasis. Due to the relatively weak DNA repair capacity of mitochondria, targeting mitochondria may reverse chemoresistance and provide a paradigm for metastatic cancer treatment. Herein, exosomes (Exos) modified with integrin ligands and mitochondriotropic molecules are synthesized for encapsulating oxaliplatin (OXA) to construct a sequentially targeted and mitochondrion-dysfunctional nanodrug (OXA@Exo-RD). Subsequent investigations confirm that OXA@Exo-RD targeted cancer cells and mitochondria in sequence, and OXA delivered to mitochondria lacking DNA repair mechanisms reduce the likelihood of deactivation. Furthermore, the OXA@Exo-RD promotes the overproduction of ROS, inhibited ATP generation, and induces mitochondria-mediated apoptosis and mitochondrial dysregulation. Finally, OXA@Exo-RD shows the potential to inhibit the growth and metastasis of HCT116/OXA cells in vitro, which is further validated in subcutaneous and orthotopic CRC models, as well as in CRC metastasis models. Taken together, this dual-targeting nanomedicine induces apoptosis via mitochondrial signaling pathways, providing an attractive strategy for the treatment of drug-resistant CRC.