肺線維症における肺を標的としたニンテダニブの二塩基性リン酸カルシウム中の乾燥粉末吸入

Dry Powder Inhalation of Nintedanib in Dibasic Calcium Phosphate for Targeting the Lungs in Pulmonary Fibrosis.

抄録

我々はニンテダニブ乾燥粉末吸入（DPI）を3種類調製した。1種類は二塩基性リン酸カルシウム二水和物（CaHPO-2HO）、2種類は乳糖一水和物を担体としたものである。CaHPOはDPIの賦形剤としては報告されていない。ニンテダニブの薬物動態とブレオマイシン誘発肺線維症に対するCaHPO製剤の有効性を、ラットの経口投与（3.875mg/q12h）とDPI投与（200μg/12h）で比較した。経口投与およびDPIによる血漿中濃度、AUC、およびAUCは、それぞれ780対147.5μg/mL、2.47対2.22時間、および5562対1094μg/mL・hであった。DPI投与12時間後の肺および気道中の薬物残存量（組織2.41±0.37μg/g）は，経口投与後（1.25±0.56μg/g）の2倍であった。ブレオマイシンを用いてラットに誘発された肺線維症は、14日間、12時間おきに投与された2つの介入により、同等に消失した。我々は、ニンテダニブの全身曝露の低減と標的組織への曝露の増強は、治療上および安全上大きな利点をもたらし、CaHPOはDPIの賦形剤として容易に開発できることを提唱する。

We prepared three variants of nintedanib dry powder inhalations (DPIs), one with dibasic calcium phosphate dihydrate (CaHPO·2HO) and two with lactose monohydrate as the carrier. CaHPO is not reported as a DPI excipient. We compared nintedanib pharmacokinetics and efficacy of the CaHPO formulation against bleomycin-induced pulmonary fibrosis following oral (3.875 mg/q12h) and DPI (200 μg/12 h) dosing in rats. Blood plasma , , and AUC resulting from oral dosing and DPI were 780 versus 147.5 μg/mL, 2.47 versus 2.22 h, and 5562 versus 1094 μg/mL·h, respectively. Drug remaining in the lungs and airways at the end of 12 h of dosing with the DPI (2.41 ± 0.37 μg/g of tissue) was double the amount found after oral dosing (1.25 ± 0.56 μg/g). Lung fibrosis induced in rats using bleomycin was resolved equally well by the two interventions administered q12h for 14 days. We submit that the reduction in systemic exposure to nintedanib and enhanced exposure to target tissue could offer significant therapeutic and safety advantages, and CaHPO can be easily developed as an excipient for DPIs.