FGFおよびTGF-β成長因子アイソフォームによるヒト歯肉および歯根膜線維芽細胞の創傷治癒表現型の調節

FGF and TGF-β Growth Factor Isoform Modulation of Human Gingival and Periodontal Ligament Fibroblast Wound Healing Phenotype.

抄録

組織微小環境における成長因子の放出は、歯周組織の修復と再生において重要なプロセスであり、線維芽細胞の挙動と表現型を制御している。歯根膜の複雑な構造の結果、歯根膜と歯肉の結合組織にはそれぞれ異なる線維芽細胞集団が近接して存在している。歯周組織再生のための成長因子治療が注目されているが、修復に必要な複数の異なる線維芽細胞集団に対するその効果の定量化については十分に検討されていない。本研究では、ヒト歯肉線維芽細胞（hGF）とヒト歯根膜細胞（hPDL）に対するTGF-β1、TGF-β3、FGF-2、FGF-9の効果、およびTGF-β3とFGF-2の複合効果について検討した。我々は、FGF-2が細胞遊走を促進する一方、TGF-β1およびTGF-β3がマトリックス産生を促進し、TGF-β1が線維芽細胞から筋線維芽細胞への移行を促進することを示した。興味深いことに、p-SMAD3経路とp-ERK経路の両方を介して作用するTGF-β3とFGF-2の併用は、hPDL細胞の遊走に対するTGF-β3の阻害作用を緩和し、FGF-2とTGF-β3の相乗的、相補的作用を示唆している。加えて、TGF-β3＋FGF-2の併用処理では、FGF-2単独処理と比較して、hGFにおけるフィブロネクチン産生が増加したことから、細胞外マトリックス産生を促進するTGF-β3の作用は、併用処理条件においても依然として有効であることが示された。最後に、FGF-9はいずれの細胞型においても遊走、α-SMA発現、細胞外マトリックス産生に影響を与えなかったことから、細胞応答における特定の成長因子のユニークな役割が強調された。TGF-β3とFGF-2の併用治療で観察された相乗効果は、再生医療における更なる研究と臨床的進歩のための有望な道を提示している。

Release of growth factors in the tissue microenvironment is a critical process in the repair and regeneration of periodontal tissues, regulating fibroblast behavior and phenotype. As a result of the complex architecture of the periodontium, distinct fibroblast populations in the periodontal ligament and gingival connective tissue exist in close proximity. Growth factor therapies for periodontal regeneration have gained traction, but quantification of their effects on multiple different fibroblast populations that are required for repair has been poorly investigated. In this study, we examined the effects of TGF-β1, TGF-β3, FGF-2, and FGF-9 on human gingival fibroblasts (hGF) and human periodontal ligament cells (hPDL), as well as the combined effects of TGF-β3 and FGF-2. We show that FGF-2 enhances cell migration while TGF-β1 and TGF-β3 promotes matrix production, and TGF-β1 promotes fibroblast to myofibroblast transition. Interestingly, the combination of TGF-β3 and FGF-2, acting through both p-SMAD3 and p-ERK pathways, mitigates the inhibitory effects of TGF-β3 on migration in hPDL cells, suggesting synegystic and complimentary effects of FGF-2 and TGF-β3. Additionally, fibronectin production in hGF increased when treated with the combined TGF-β3+FGF-2 compared to FGF-2 alone, indicating that the effects of TGF-β3 in promoting extracellular matrix production are still active in the combined treatment condition. Finally, our study highlights that FGF-9 did not influence migration, α-SMA expression, or extracellular matrix production in either cell type, emphasizing the unique roles of specific growth factors in cellular responses. The synergistic effects observed with combined TGF-β3 and FGF-2 treatments present promising avenues for further research and clinical advancements in regenerative medicine.