妊娠中の金属曝露、小児期の腸内細菌叢、小児期後期の腸管炎症リスクとの関連

Association between Exposure to Metals during Pregnancy, Childhood Gut Microbiome, and Risk of Intestinal Inflammation in Late Childhood.

抄録

妊娠中の腸内細菌叢の変化と金属への曝露は、炎症性腸疾患に影響を及ぼすことが示唆されている。しかし、出生前の金属曝露が最終的にどのように腸内細菌叢に長期的な影響を及ぼし、特に小児期後期の不顕性腸炎につながるかは研究されていない。また、このような相互作用が、腸炎に罹患しやすい特定のサブグループの子どもたちを駆り立てるのかどうかも不明である。われわれは、機械学習技術と回帰ベースの枠組みを組み合わせることで、腸内微生物の異なるセットと妊娠中の金属への曝露の特定のパターン（金属-微生物閥シグネチャー）を持つ小児が、小児期後期の便中カルプロテクチン（FC）に基づいて測定した腸炎を起こす可能性が高いかどうかを調べた。われわれは、メキシコのメキシコシティ（108人）のよく特徴づけられた縦断的出生コホートからサンプルを得た。妊娠第2期と第3期に、11種類の金属を全血で測定した。9-11歳の子どもの便検体で腸内細菌量とFCを測定した。FCの上昇は、FCが便中100μg/g以上であることと定義した。我々は、微生物および金属-微生物閥シグネチャーがFC上昇と関連する小児のサブグループを同定した（偽発見率（FDR）＜0.05）。特に、FCの上昇と有意に関連する2つの金属-微生物閥シグネチャーを発見した：(1)第3期のセシウム（Cs）と銅（Cu）が低く、相対存在量が低い（OR [95%CI]: 10.27 [3.57,29.52]、FDR < 0.001）、(2)第3期のCuが低く、相対存在量が高い、および（OR [95%CI]: 7.21 [1.81,28.77]、FDR < 0.05）。この探索的研究は、特定の腸内微生物と妊娠中の金属への特定の曝露パターンを有する小児は、小児期後期に便中カルプロテクチン値が高くなる可能性があり、腸内炎症リスクの上昇を示すことを示している。

Alterations to the gut microbiome and exposure to metals during pregnancy have been suggested to impact inflammatory bowel disease. Nonetheless, how prenatal exposure to metals eventually results in long-term effects on the gut microbiome, leading to subclinical intestinal inflammation, particularly during late childhood, has not been studied. It is also unknown whether such an interactive effect drives a specific subgroup of children toward elevated susceptibility to intestinal inflammation. We used an amalgamation of machine-learning techniques with a regression-based framework to explore if children with distinct sets of gut microbes and certain patterns of exposure to metals during pregnancy (metal-microbial clique signature) had a higher likelihood of intestinal inflammation, measured based on fecal calprotectin (FC) in late childhood. We obtained samples from a well-characterized longitudinal birth cohort from Mexico City ( = 108), Mexico. In the second and third trimesters of pregnancy, 11 metals were measured in whole blood. Gut microbial abundances and FC were measured in stool samples from children 9-11 years of age. Elevated FC was defined as having FC above 100 μg/g of stool. We identified subgroups of children in whom microbial and metal-microbial clique signatures were associated with elevated FC (false discovery rate (FDR) < 0.05). In particular, we found two metal-microbial clique signatures significantly associated with elevated FC: (1) low cesium (Cs) and copper (Cu) in the third trimester and low relative abundance of (OR [95%CI]: 10.27 [3.57,29.52], FDR < 0.001) and (2) low Cu in the third trimester and high relative abundances of and (OR [95%CI]: 7.21 [1.81,28.77], FDR < 0.05). This exploratory study demonstrates that children with specific gut microbes and specific exposure patterns to metals during pregnancy may have higher fecal calprotectin levels in late childhood, denoting an elevated risk of intestinal inflammation.