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Cell Death Dis.2022 Apr;13(4):335.

新生児から老齢マウスまでの乳腺幹細胞における遺伝子発現シグネチャーの進化

Evolution of gene expression signature in mammary gland stem cells from neonatal to old mice.

PMID: 35410320

抄録

乳腺上皮細胞は、雌の一生の間に、ホルモンレベルの変化に応じた乳腺幹細胞/前駆細胞(MaSC)の周期的な活性化によって、周期的に拡大・増殖する。高齢の女性では、乳腺幹細胞の不活性化に伴い、乳管樹の構造的な縮小や乳腺の機能低下が起こり、時には乳がんに至ることもあります。しかし、乳腺細胞の寿命に伴う遺伝子発現シグネチャーは不明である。そこで、CD24CD49f MaSCsの組織再生能力を、新生児(4日齢)から老齢マウス(360日齢)までの6つの時期にわたって検証した。さらにRNA-seq解析により、遺伝子発現パターンに基づいて4つの遺伝子シグネチャーのクラスターを同定した。幹細胞関連遺伝子のサブセットは、新生児期4日目に最も高いレベルを示し、老齢期には最も低いレベルを示した。また、老齢マウスで有意な変化を示す老化関連遺伝子のシグネチャーを同定し、老化プロセスと幹細胞の消失の関連性を示唆した。この加齢関連遺伝子シグネチャーは、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの老化関連疾患だけでなく、がんのシグナル伝達経路の制御も示していた。さらに、D20、D40、D90、D180において、それぞれ425、1056、418、1107の遺伝子変異が同定され、これらは主にがんの腫瘍形成や転移に関連することが報告された。以上のように、本研究は、MaSCsが新生児期から加齢期に遺伝子発現を変化させ、幹細胞の消失、老化、老化関連疾患、さらには老齢マウスにおける乳がんに至ることを初めて明らかにしたものである。

During the lifetime of females, mammary epithelial cells undergo cyclical expansion and proliferation depending on the cyclical activation of mammary gland stem/progenitor cells (MaSCs) in response to the change of hormone level. The structural shrink of mammary duct tree and the functional loss of mammary gland occur along with inactivation of MaSCs in old females, even leading to breast cancer occasionally. However, the gene expression signature in MaSCs across the lifespan remains unclear. Herein, we tested the tissue regeneration ability of CD24CD49f MaSCs over six time points from neonatal (4-day-old) to aged mice (360-day-old). Further RNA-seq analyses identified four clusters of gene signatures based on the gene expression patterns. A subset of stemness-related genes was identified, showing the highest level at day 4 of the neonatal age, and the lowest level at the old age. We also identified an aging-related gene signature showing significant change in the old mice, in which an association between aging process and stemness loss was indicated. The aging-related gene signature showed regulation of cancer signaling pathways, as well as aging-related diseases including Huntington disease, Parkinson disease, and Alzheimer disease. Moreover, 425, 1056, 418, and 1107 gene variants were identified at D20, D40, D90, and D180, respectively, which were mostly reported to associated with tumorigenesis and metastasis in cancer. In summary, the current study is the first to demonstrate the gene expression shift in MaSCs from neonatal to aging, which leads to stemness loss, aging, aging-related diseases, and even breast cancer in old mice.