細胞外小胞を介した変異DNAを持つミトコンドリアの移動が、がん細胞の化学療法抵抗性獲得を助ける

Movement of Mitochondria with Mutant DNA through Extracellular Vesicles Helps Cancer Cells Acquire Chemoresistance.

抄録

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、乳がんの中でも最も侵攻性の高いサブタイプのひとつであり、化学療法や放射線療法後の予後は最悪である。これは主に、腫瘍の再発を伴う化学療法抵抗性の発現によるものである。本研究では、TNBC細胞の後天性化学療法抵抗性の新たなメカニズムについて検討した。われわれは、化学療法抵抗性TNBC細胞の細胞外ビヒクル（EV）が、ミトコンドリアを感受性のがん細胞に転移させ、化学療法抵抗性を高めることを示した。このような移動は、効率は悪いが、トンネル型ナノチューブを用いて短距離で行うことができる。さらにわれわれは、耐性TNBC細胞からのミトコンドリアを運ぶエクソソーム分画が、腫瘍形成に関与するmtND4遺伝子の変異を伴うmtDNAレベルを増加させることにより、獲得した化学療法抵抗性に寄与することを示した。GW4869を含むエクソソーム阻害剤によってミトコンドリア輸送を阻害すると、後天性TNBC化学療法抵抗性が減少した。これらの結果は、このタイプの癌のより効果的な治療に必要な新しい分子標的の同定につながる可能性がある。

Triple negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive subtypes of breast cancer with the worst prognosis after chemo- or radiation therapy. This is mainly due to the development of cancer chemoresistance accompanied by tumor recurrence. In this work, we investigated a new mechanism of acquired chemoresistance of TNBC cells. We showed that extracellular vehicles (EVs) of chemoresistant TNBC cells can transfer mitochondria to sensitive cancer cells, thus increasing their chemoresistance. Such transfer, but with less efficiency, can be carried out over short distances using tunneling nanotubes. In addition, we showed that exosome fractions carrying mitochondria from resistant TNBC cells contribute to acquired chemoresistance by increasing mtDNA levels with mutations in the mtND4 gene responsible for tumorigenesis. Blocking mitochondrial transport by exosome inhibitors, including GW4869, reduced acquired TNBC chemoresistance. These results could lead to the identification of new molecular targets necessary for more effective treatment of this type of cancer.