2-Deoxy-D-glucoseは口腔扁平苔癬におけるT細胞によるケラチノサイトのアポトーシスを抑制する

2-Deoxy-D-glucose impedes T cell-induced apoptosis of keratinocytes in oral lichen planus.

抄録

口腔扁平苔癬（OLP）は、T細胞を介した免疫炎症性疾患である。解糖系はT細胞の免疫応答に不可欠な役割を果たしている。活性化されたT細胞の解糖経路を遮断することは、自己免疫疾患の免疫過程を抑制するための治療戦略となる。2-Deoxy-D-glucose (2-DG)は、免疫細胞の解糖系を調べるために広く用いられている。本研究では、2-DGによる解糖系の阻害が、OLP由来のT細胞の免疫反応の制御に果たす役割を探ることを目的とした。その結果、乳酸脱水素酵素A（LDHA）の発現がOLP病変部および局所T細胞で上昇していることが確認された。2-DGは、T細胞におけるLDHA、p-mTOR、Hif1α、PLD2の発現を抑制し、T細胞の増殖を低下させ、アポトーシスを増加させた。2-DGで処理したT細胞は、LDHAの発現が低下し、アポトーシスが上昇した。その結果、共培養したケラチノサイトのアポトーシス集団が減少したが、これは共培養系におけるIFN-γレベルの低下と関連していた。ラパマイシンは、T細胞とケラチノサイト間の免疫反応に対する2-DGの効果を増強した。以上の結果から、OLP由来のT細胞は、増殖のために高い解糖能力に依存している可能性があり、2-DG処理とラパマイシンを併用することで、T細胞の反応を緩和し、ケラチノサイトのアポトーシスを減少させることに貢献できる可能性があると考えられた。

Oral lichen planus (OLP) is a T cell-mediated immunoinflammatory disease. Glycolysis plays an essential role in T-cell immune responses. Blocking glycolytic pathway in activated T cells represents a therapeutic strategy for restraint of immunologic process in autoimmune disorders. 2-Deoxy-D-glucose (2-DG) has been widely used to probe into glycolysis in immune cells. This study was aimed to explore the role of glycolysis inhibition by 2-DG on regulating immune responses of OLP-derived T cells. We observed that lactic dehydrogenase A (LDHA) expression was elevated in OLP lesions and local T cells. 2-DG inhibited the expression of LDHA, p-mTOR, Hif1α and PLD2 in T cells; meanwhile, it decreased proliferation and increased apoptosis of T cells. T cells treated by 2-DG showed lower LDHA expression and elevated apoptosis, resulting in a reduced apoptotic population of keratinocytes that were co-cultured with them, which was related to the decreased levels of IFN-γ in co-culture system. Rapamycin enhanced the effects of 2-DG on immune responses between T cells and keratinocytes. Thus, these findings indicated that OLP-derived T cells might be highly dependent upon high glycolysis for proliferation, and 2-DG treatment combined with rapamycin might be an option to alleviate T-cell responses, contributing to reducing apoptosis of keratinocytes.