Latsキナーゼの低分子阻害は、哺乳類の有糸分裂後の組織において、Yap依存的な増殖を促進する可能性がある

Small-molecule inhibition of Lats kinases may promote Yap-dependent proliferation in postmitotic mammalian tissues.

抄録

ヒッポシグナル伝達は進化的に保存された経路であり、主に転写コアクチベーターYapの活性を抑制することにより、成長と再生を制限する。ハイスループットの表現型スクリーニングを用いて、我々は強力で無毒性のYap活性化因子を同定した。In vitroのキナーゼアッセイから、この化合物はヒッポシグナル伝達の中核酵素であるLatsキナーゼのATP競合的阻害剤として働くことが示された。この物質はYapのリン酸化を阻止し、マウス内耳の支持細胞、マウス心筋細胞、網膜オルガノイドのヒトミュラーグリアの増殖を誘導する。RNA配列決定から、この阻害剤がYapの転写標的の発現を可逆的に活性化することが示された。阻害剤を中止すると、支持細胞の子孫のサブセットが細胞周期から抜け出し、感覚有毛細胞に特徴的な遺伝子をアップレギュレートする。この結果は、Latsキナーゼの薬理学的阻害が、成体哺乳類の内耳では恒常的に抑制されていると考えられている有毛細胞の増殖再生の初期段階を促進する可能性を示唆している。

Hippo signaling is an evolutionarily conserved pathway that restricts growth and regeneration predominantly by suppressing the activity of the transcriptional coactivator Yap. Using a high-throughput phenotypic screen, we identified a potent and non-toxic activator of Yap. In vitro kinase assays show that the compound acts as an ATP-competitive inhibitor of Lats kinases-the core enzymes in Hippo signaling. The substance prevents Yap phosphorylation and induces proliferation of supporting cells in the murine inner ear, murine cardiomyocytes, and human Müller glia in retinal organoids. RNA sequencing indicates that the inhibitor reversibly activates the expression of transcriptional Yap targets: upon withdrawal, a subset of supporting-cell progeny exits the cell cycle and upregulates genes characteristic of sensory hair cells. Our results suggest that the pharmacological inhibition of Lats kinases may promote initial stages of the proliferative regeneration of hair cells, a process thought to be permanently suppressed in the adult mammalian inner ear.