妊娠中および授乳中の薬物療法の最適化を目指した、母体と胎児・乳児間の化合物の移行メカニズム

[Transfer Mechanisms of Compounds between Mother and Fetus/Infant Aimed for Optimized Medication during Pregnancy and Breastfeeding].

抄録

妊娠中および授乳中の薬物投与に先立って、胎児や乳児に対する潜在的なリスクを考慮すべきである。毒性学的影響に加え、薬剤の曝露レベルとその関連因子を評価することが不可欠である。てんかんは妊娠中に最もよくみられる神経学的合併症の一つであり、発作を抑えるために抗てんかん薬（AED）を使用し続ける女性もいる。ベンゾジアゼピン系薬剤（BZDs）は、産褥期に不安や不眠などの症状を経験する女性数名に広く処方されている。本総説では、1）胎盤を通過するAEDsの輸送機序と胎盤トランスポーターに対するこれらの薬物の影響、2）BZDsの母乳中への移行について述べる。その結果、胎盤絨毛細胞株におけるガバペンチン（GBP）とラモトリギン（LTG）の取り込みにはキャリア系が関与していることが示された。胎盤細胞におけるGBPの輸送にはSLC7A5が主に寄与していた。LTGは、クロロキン、イミプラミン、キニジン、ベラパミルに感受性のあるキャリアによって輸送された。16種類のAEDへの短期暴露は、胎盤細胞における葉酸の取り込みに影響を及ぼさなかった。しかし、バルプロ酸（VPA）への長期曝露は、葉酸キャリア（FOLR1、SLC46A1）の発現に影響を与えた。さらに、VPA投与によりラット胎盤の様々なトランスポーターの発現レベルが変化したことから、VPAに対する感受性が妊娠期によって異なることが示唆された。最後に、LC/MS/MSを用いてヒト母乳および血漿中の8種類のBZDsを定量する方法を開発し、授乳婦から提供された母乳および血漿中のアルプラゾラムの定量に成功した。

Potential risks to the fetus or infant should be considered prior to medication during pregnancy and lactation. It is essential to evaluate the exposure levels of drugs and their related factors in addition to toxicological effects. Epilepsy is one of the most common neurological complications in pregnancy; some women continue to use antiepileptic drugs (AEDs) to control seizures. Benzodiazepines (BZDs) are widely prescribed for several women who experience symptoms such as anxiety and insomnia during the postpartum period. In this review, we describe the 1) transport mechanisms of AEDs across the placenta and the effects of these drugs on placental transporters, and 2) the transfer of BZDs into breast milk. Our findings indicated that carrier systems were involved in the uptake of gabapentin (GBP) and lamotrigine (LTG) in placental trophoblast cell lines. SLC7A5 was the main contributor to GBP transport in placental cells. LTG was transported by a carrier that was sensitive to chloroquine, imipramine, quinidine, and verapamil. Short-term exposure to 16 AEDs had no effect on folic acid uptake in placental cells. However, long-term exposure to valproic acid (VPA) affected the expression of folate carriers (FOLR1, SLC46A1). Furthermore, VPA administration changed the expression levels of various transporters in rat placenta, suggesting that sensitivity to VPA differed across gestational stages. Lastly, we developed a method for quantifying eight BZDs in human breast milk and plasma using LC/MS/MS, and successfully applied it to quantify alprazolam in breast milk and plasma donated by a lactating woman.