日本人女性におけるヒトパピローマウイルス18感染の分子疫学

Molecular epidemiology of human papillomavirus 18 infections in Japanese Women.

抄録

ヒトパピローマウイルス（HPV）の発癌遺伝子型のうち、HPV18は世界的に子宮頸癌で2番目に多く検出される型であり、主に子宮頸部腺癌の発生に関与している。HPVの型内変異は子宮頸がん発生の異なるリスクをもたらすが、HPV18の遺伝的多様性については、最も流行している型であるHPV16と比較してほとんど情報がない。本研究では、正常子宮頸部または子宮頸癌および前癌の日本人女性から得られた子宮頸部検体におけるHPV18の遺伝的変異を調査した。解析したHPV18陽性101検体のうち、ウイルス全ゲノム増幅法に次世代シーケンサーを用いた解析により、18検体のウイルス全ゲノム配列が決定された。これらのHPV18全ゲノム配列の系統学的解析により、亜系統A1に属する日本人検体（n＝7）のみからなる別個の変異体クラスターが同定された。E6/E7（n＝66）およびE2（n＝27）遺伝子についても、サンガー配列決定によりウイルスゲノム配列が解析された。これらの領域の系統学的解析から、日本人女性の変異体分布は亜系統A1に強く偏っていることが示された（87人中72人；82.8％）。子宮頸癌／前癌の症例と対照の間、および扁平上皮癌と腺癌の症例の間で、特定のサブリネージの有病率に有意差は観察されなかった。これらのデータは、日本人女性におけるHPV18の遺伝的多様性の理解に寄与するものである。

Among the oncogenic genotypes of human papillomavirus (HPV), HPV18 is the second most common type detected in cervical cancer worldwide and is primarily involved in the generation of cervical adenocarcinoma. Although HPV intra-type variants confer different risks of cervical carcinogenesis, there is little information on the genetic diversity of HPV18 compared to the most prevalent type, HPV16. In this study, we investigated the genetic variation of HPV18 in cervical specimens obtained from Japanese women with normal cervices or cervical cancers and precancers. Of the 101 HPV18-positive samples analyzed, viral whole genome amplification followed by next-generation sequencing led to the determination of viral complete genome sequences of 18 samples. Phylogenetic analysis of these HPV18 whole genome sequences identified a distinct variant cluster consisting of only Japanese samples (n = 7) belonging to sublineage A1. Viral genome sequences were also analyzed for the E6/E7 (n = 66) and E2 (n = 27) genes by Sanger sequencing. Phylogenetic analyses of these regions showed that the variant distribution among Japanese women was strongly biased toward sublineage A1 (72 of 87; 82.8%). No significant differences were observed in the prevalence of specific sublineages between cervical cancer/precancer cases and controls, and between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma cases. These data contribute to our understanding of the genetic diversity of HPV18 in Japanese women.