ヒトの加速領域における変異は、認知と社会的行動を阻害する

Mutations in Human Accelerated Regions Disrupt Cognition and Social Behavior.

抄録

比較解析により、ヒトの進化に関与する可能性のあるゲノム領域が同定されているが、機能を直接評価することはできない。ヒト加速領域(HAR)は、ヒトにおいて分岐の大きい保存されたゲノム遺伝子座である。もしHARの一部がヒト特有の社会的・行動的形質を制御しているとすれば、突然変異は認知障害や社会障害に影響を及ぼす可能性が高い。驚くべきことに、全ゲノム配列決定および標的「HAR-ome」配列決定によって同定された稀な2回性の点突然変異は、家族性対照と比較して、両親が共通の祖先を持つASD患者において有意な過剰を示し、近親婚のASD患者の5％において寄与していることが示唆された。クロマチン相互作用シークエンシング、超並列レポーターアッセイ（MPRA）、トランスジェニックマウスを用いて、CUX1、PTBP2、GPC4、CDKL5、および神経機能、ASD、あるいはその両方に関与する他の遺伝子の活性エンハンサーにおける、疾患と関連した二遺伝子性のHAR変異を同定した。我々のデータは、特定のHARが正常な発達に必須であることを示す遺伝学的証拠であり、HARの進化的変化が社会的行動や認知行動を変化させた可能性を示唆するものと一致する。PAPERCLIP.

Comparative analyses have identified genomic regions potentially involved in human evolution but do not directly assess function. Human accelerated regions (HARs) represent conserved genomic loci with elevated divergence in humans. If some HARs regulate human-specific social and behavioral traits, then mutations would likely impact cognitive and social disorders. Strikingly, rare biallelic point mutations-identified by whole-genome and targeted "HAR-ome" sequencing-showed a significant excess in individuals with ASD whose parents share common ancestry compared to familial controls, suggesting a contribution in 5% of consanguineous ASD cases. Using chromatin interaction sequencing, massively parallel reporter assays (MPRA), and transgenic mice, we identified disease-linked, biallelic HAR mutations in active enhancers for CUX1, PTBP2, GPC4, CDKL5, and other genes implicated in neural function, ASD, or both. Our data provide genetic evidence that specific HARs are essential for normal development, consistent with suggestions that their evolutionary changes may have altered social and/or cognitive behavior. PAPERCLIP.