ループス腎炎における酸化ストレスに関連する新規ハブ遺伝子の機械学習による同定：診断および治療標的への示唆

Machine learning-based identification of novel hub genes associated with oxidative stress in lupus nephritis: implications for diagnosis and therapeutic targets.

抄録

背景:

ループス腎炎（LN）は、免疫機能障害と酸化ストレス（OS）を特徴とするSLEの合併症である。LNに対する選択肢は限られている。我々は、LNに関連するOSを同定し、非侵襲的な診断・治療アプローチの必要性を明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND: Lupus nephritis (LN) is a complication of SLE characterised by immune dysfunction and oxidative stress (OS). Limited options exist for LN. We aimed to identify LN-related OS, highlighting the need for non-invasive diagnostic and therapeutic approaches.

方法:

LN - 微分発現遺伝子（DEGs）をGene Expression Omnibusデータセット（GSE32591、GSE112943、GSE104948）およびOS関連DEGsのMolecular Signatures Database（OSEGs）から抽出した。LNに関連するOSEGについて機能濃縮解析を行った。重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析により、OS-LNに関連するハブ遺伝子が同定された。これらのハブOSEGは、最小絶対縮小と選択演算子によってバイオマーカー候補として精製された。LN予後の予測値は、受信者動作特性（ROC）曲線とノモグラムを用いて検証された。単一サンプル遺伝子セット濃縮解析とCIBERSORTを用いてLN免疫細胞浸潤を評価した。さらに、遺伝子セット濃縮解析により、LNにおけるハブOSEGの機能的濃縮を検討した。

METHODS: LN-differentially expressed genes (DEGs) were extracted from Gene Expression Omnibus datasets (GSE32591, GSE112943 and GSE104948) and Molecular Signatures Database for OS-associated DEGs (OSEGs). Functional enrichment analysis was performed for OSEGs related to LN. Weighted gene co-expression network analysis identified hub genes related to OS-LN. These hub OSEGs were refined as biomarker candidates via least absolute shrinkage and selection operator. The predictive value was validated using receiver operating characteristic (ROC) curves and nomogram for LN prognosis. We evaluated LN immune cell infiltration using single-sample gene set enrichment analysis and CIBERSORT. Additionally, gene set enrichment analysis explored the functional enrichment of hub OSEGs in LN.

結果:

本研究では、LNに関連するOSに関連する4つのハブ遺伝子、すなわち、 、 、 、 を同定した。これらの遺伝子は診断の可能性が検証され、ROCおよびノモグラムによりLN病態への関与が解明された。さらに、ハブOSEG発現と相関するLNの免疫細胞組成の変化が観察された。免疫組織化学的解析から、ハブ遺伝子は活性化B細胞およびCD8 T細胞と最も相関していることが明らかになった。最後に、OSEGの濃縮された経路は、主にPI3K-Akt経路とヤヌスキナーゼ-転写シグナル伝達・活性化因子経路に関与していることが明らかになった。

RESULTS: The study identified four hub genes, namely , , and , associated with OS related to LN. These genes were validated for their diagnostic potential, and their involvement in LN pathogenesis was elucidated through ROC and nomogram. Additionally, alterations in immune cell composition in LN correlated with hub OSEG expression were observed. Immunohistochemical analysis reveals that the hub gene is most correlated with activated B cells and CD8 T cells. Finally, we uncovered that the enriched pathways of OSEGs were mainly involved in the PI3K-Akt pathway and the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway.

結論:

これらの知見は、LNにおけるOS、免疫調節異常および分子経路間の複雑な相互作用についての理解を深めることに貢献し、潜在的な診断バイオマーカーおよび治療標的を同定するための基礎を築くものである。

CONCLUSION: These findings contribute to advancing our understanding of the complex interplay between OS, immune dysregulation and molecular pathways in LN, laying a foundation for the identification of potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets.