細胞毒性を低減したPluronic F127のポリホスホエステルアナログによって安定化されたキュボソーム

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J Colloid Interface Sci.2020 Jul;580:286-297. S0021-9797(20)30916-4. doi: 10.1016/j.jcis.2020.07.038.Epub 2020-07-13.

細胞毒性を低減したPluronic F127のポリホスホエステルアナログによって安定化されたキュボソーム

Cubosomes stabilized by a polyphosphoester-analog of Pluronic F127 with reduced cytotoxicity.

Marco Fornasier
Stefania Biffi
Barbara Bortot
Paolo Macor
Angelika Manhart
Frederik R Wurm
Sergio Murgia

PMID: 32688121 DOI: 10.1016/j.jcis.2020.07.038.

抄録

キュボソームとして知られる二連続立方体の内部ナノ構造を持つライオトロピックな液晶性ナノ粒子は、様々な医療用途でのナノキャリアとして提案されてきました。しかし、これらのナノ粒子は、特に赤血球に対してある程度の細胞毒性を示すため、全身投与への応用はこれまでに限られていました。より生体適合性の高い製剤を製造することを目的として、一般的に使用されているPluronic F127の生分解性ポリホスホエステルのアナログで安定化されたキュボソームを初めて調製しました。ABA-トリブロック共重合体ポリ(メチルエチレンリン酸)-ブロック-ポリ(プロピレンオキシド)-ブロック-ポリ(メチルエチレンリン酸)（PMEP-b-PPO-b-PMEP）は、MEPの有機触媒開環重合によって調製された。得られた製剤の細胞毒性の特徴を、2つの異なる細胞株（HEK-293およびHUVEC）およびヒト赤血球に対して調べた。また、補体系の反応も評価した。その結果、ポリホスホエステルをベースとした製剤は、試験したすべての細胞株に対して、Pluronic F127を用いて調製した製剤よりも毒性が有意に低く、さらに重要なことに、溶血試験と補体系の活性化試験により、非常に高い血液適合性が実証されました。生分解性を有する可能性のあるポリホスホエステルベースのキュボソームは、機能的でスマートなナノキャリアを調製するための新しい汎用性の高いプラットフォームです。

Lyotropic liquid crystalline nanoparticles with bicontinuous cubic internal nanostructure, known as cubosomes, have been proposed as nanocarriers in various medical applications. However, as these nanoparticles show a certain degree of cytotoxicity, particularly against erythrocytes, their application in systemic administrations is limited to date. Intending to produce a more biocompatible formulation, we prepared cubosomes for the first time stabilized with a biodegradable polyphosphoester-analog of the commonly used Pluronic F127. The ABA-triblock copolymer poly(methyl ethylene phosphate)-block-poly(propylene oxide)-block-poly(methyl ethylene phosphate) (PMEP-b-PPO-b-PMEP) was prepared by organocatalyzed ring-opening polymerization of MEP. The cytotoxic features of the resulting formulation were investigated against two different cell lines (HEK-293 and HUVEC) and human red blood cells. The response of the complement system was also evaluated. Results proved the poly(phosphoester)-based formulation was significantly less toxic than that prepared using Pluronic F127 with respect to all the tested cell lines and, more importantly, hemolysis assay and complement system activation tests demonstrated its very high hemocompatibility. The potentially biodegradable poly(phosphoester)-based cubosomes represent a new and versatile platform for preparation of functional and smart nanocarriers.