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メラトニンは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3と活性酸素種が関与するヒトSK-MEL-1メラノーマ細胞のメラニン生成を誘導する
Melatonin Induces Melanogenesis in Human SK-MEL-1 Melanoma Cells Involving Glycogen Synthase Kinase-3 and Reactive Oxygen Species.
PMID: 32674468 DOI: 10.3390/ijms21144970.
抄録
メラトニンはすべての生物に存在し、多様な生理機能を発揮しています。メラトニンによるメラニン生成の減衰は、いくつかの哺乳類やげっ歯類のメラノーマ細胞でも報告されています。しかし、メラトニンはヒトメラノーマ細胞においても、これまでに明らかにされていないメカニズムでメラニン生成を刺激する可能性があります。ヒトメラノーマ細胞SK-MEL-1をモデルにして、メラトニン投与後24時間でチロシナーゼ活性とメラニンの両方の増加が観察され、72時間で最大レベルが検出されました。このシナリオでは、メラトニンがグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βのリン酸化を減少させ、このタンパク質キナーゼの特定の阻害剤（リチウムまたはBIO）でプレインキュベートするとチロシナーゼの発現と活性が減少するので、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βが重要な機能を果たしていると思われる。PI3K/AKT経路の遮断はメラニン生成を刺激し、その効果はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βの阻害剤によって抑制された。メラトニンは抗酸化物質として知られていますが、SK-MEL-1細胞では活性酸素の発生を刺激することがわかりました。また、抗酸化物質であるアセチル-l-システインとグルタチオンがメラトニンによって刺激されたチロシナーゼの活性を低下させたことから、これらの化学種はメラニン生成過程を活性化させる重要なシグナルであると考えられます。この結果は、メラニン生成の制御には、いくつかのシグナル伝達経路間のクロストークが関与しているという見解を支持するものである。
Melatonin is present in all living organisms where it displays a diversity of physiological functions. Attenuation of melanogenesis by melatonin has been reported in some mammals and also in rodent melanoma cells. However, melatonin may also stimulate melanogenesis in human melanoma cells through mechanisms that have not yet been revealed. Using the human melanoma cells SK-MEL-1 as a model, an increase in both tyrosinase activity and melanin was already observed at 24 h after melatonin treatment with maximal levels of both being detected at 72 h. This effect was associated with the induction in the expression of the enzymes involved in the synthesis of melanin. In this scenario, glycogen synthase kinase-3β seems to play a significant function since melatonin decreased its phosphorylation and preincubation with specific inhibitors of this protein kinase (lithium or BIO) reduced the expression and activity of tyrosinase. Blocking of PI3K/AKT pathway stimulated melanogenesis and the effect was suppressed by the inhibitors of glycogen synthase kinase-3β. Although melatonin is a recognized antioxidant, we found that it stimulates reactive oxygen species generation in SK-MEL-1 cells. These chemical species seem to be an important signal in activating the melanogenic process since the antioxidants -acetyl-l-cysteine and glutathione decreased both the level and activity of tyrosinase stimulated by melatonin. Our results support the view that regulation of melanogenesis involves a cross-talk between several signaling pathways.