ヘムオキシゲナーゼ1を標的としたハイブリッドナノ粒子を用いた急性骨髄性白血病の化学療法および免疫融合療法

Heme Oxygenase 1-Targeted Hybrid Nanoparticle for Chemo- and Immuno-Combination Therapy in Acute Myelogenous Leukemia.

• Seok-Beom Yong
• Jaehyun Kim
• Jee Young Chung
• Sehee Ra
• Seong Su Kim
• Yong-Hee Kim

抄録

急性骨髄性白血病（AML）は、患者の死亡率が高い致死的な血液がんである。AMLに対する第一選択化学療法はダヌルビシンとシタラビンであり、ほとんどの症例で骨髄移植が行われている。近年、AMLではがん免疫療法が挑戦されており、白血病ニッチミエロイド細胞はAML免疫療法の有望なターゲットとなっています。ヘムオキシゲナーゼ1（HO1）は、化学療法抵抗性AMLを誘発する抗酸化的・細胞保護酵素であり、腫瘍微小環境における免疫チェックポイント分子として注目されています。ここでは、脂質ポリマーハイブリッドナノ粒子（hNP）にHO1阻害剤であるスズメソポルフィリン（SnMP）を担持し、白血病細胞を標的としたデリバリーのために、非共有結合で修飾しました。HO1 阻害剤 T-hNP (T-hNP/SnMP) は、ヒト白血病細胞における化学感受性を高めます。ヒトAMLマウスモデルにおいて、T-hNPを静脈内注射することで、ヒト白血病細胞を積極的に標的化するだけでなく、骨髄ニッチ内のCD11b+骨髄細胞を受動的に標的化することが可能となりました。T-hNP/SnMPはダウノルビシンの化学療法効果を高めるとともに、骨髄の骨髄細胞をリプログラミングすることで、単球のリクルートや炎症性遺伝子の誘導により免疫応答を高めることができます。本研究では、アポトーシス性白血病細胞に対するHO1阻害骨髄CD11b+ミエロイド細胞の免疫応答が増強されたことを示しています。これらの結果から、HO1阻害作用を有するデュアルセルターゲティングT-hNP/SnMPは、AMLの新規治療薬としての可能性を秘めていると考えられます。

Acute myelogenous leukemia (AML) is a fatal blood cancer with high patient mortality. Daunorubicin and cytarabine are first-line chemotherapy for AML, with bone marrow transplantation in most cases. Recently, cancer immunotherapy has been challenged in AML and leukemia-niche myeloid cells are promising targets for the AML immunotherapy. Heme oxygenase 1 (HO1) is an antioxidative and cytoprotective enzyme inducing chemo-resistant AML and has been focused as an immune checkpoint molecule in tumor microenvironments. Herein, lipid-polymer hybrid nanoparticle (hNP) is loaded with tin mesoporphyrin (SnMP), a HO1-inhibitor, and non-covalently modified with an engineered antibody for leukemic cell-targeted delivery. HO1-inhibiting T-hNP (T-hNP/SnMP) enhances chemo-sensitivity in human leukemia cells. In a human AML-bearing orthotopic mouse model, intravenously injected T-hNP not only actively targets to human leukemia cells but passively targets to CD11b+ myeloid cells in a bone marrow niche. The T-hNP/SnMP enhances the chemo-therapeutic effect of daunorubicin and boosts immune response by reprogramming bone marrow myeloid cells resulting from the recruitment of the monocyte-lineage and induction of inflammatory genes. The ex vivo study demonstrates an enhanced immune response of HO1-inhibited bone marrow CD11b+ myeloid cells against apoptotic leukemia cells. Collectively, HO1-inhibiting dual cell-targeted T-hNP/SnMP has a strong potential as a novel therapeutic in AML.

© 2020 The Authors. Published by WILEY‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.