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シスプラチン誘発性急性腎障害におけるメチルグリオキサールとD-乳酸の役割また、このようなメカニズムを解明するためには、DNAを用いたプロテオミクス解析が重要であることを明らかにしました
Methylglyoxal and D-lactate in cisplatin-induced acute kidney injury: Investigation of the potential mechanism via fluorogenic derivatization liquid chromatography-tandem mass spectrometry (FD-LC-MS/MS) proteomic analysis.
PMID: 32649695 DOI: 10.1371/journal.pone.0235849.
抄録
腎毒性はシスプラチン（CDDP）の化学療法効果を著しく制限する。酸化ストレスはCDDP誘発性急性腎障害（AKI）と関連している。メチルグリオキサール（MG）は、酸化ストレスを高める高度な糖化最終生成物を形成する。我々は、メチルグリオキサールとその代謝物であるD-乳酸の役割を明らかにし、CDDP誘発性AKIに関与するタンパク質を同定することを目的とした。6週齢の雌BALB/cマウスにCDDP（5mg/kg/日）を3日間または5日間腹腔内投与した。血中尿素窒素（42.6±7.4 vs. 18.3±2.5；p＜0.05）および尿中N-アセチル-β-D-グルコサミニド（NAG；4.89±0.61 vs. 2.43±0.31 U/L；p＜0.05）はCDDP 5日投与群で対照マウスと比較して有意に上昇した。組織学的解析により、AKIが正常に誘導されたことが確認された。共焦点顕微鏡観察では、CDDP5日群でTNF-αが有意に増加していることが明らかになった。蛍光誘導体化液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(FD-LC-MS/MS)により、腎臓MG(36.25±1.68 vs. 18.95±2.24 mg/g protein, p < 0.05)とD-乳酸塩を測定した。05）およびD-乳酸（1.78 ± 0.29 vs. 1.12 ± 0.06 mol/g protein、p < 0.05）の含有量は、CDDP 5日投与群では対照群に比べて有意に高かった。FD-LC-MS/MSプロテオミクスにより、CDDP 3日目群とCDDP 5日目群（対照群と比較して）では33個の変化したピークと9個の変化したピークが同定された。ウェスタンブロットにより、スーパーオキシドディスムターゼ1（SOD-1）とパーキンソン病プロテイン7（DJ-1）がアップレギュレートされており、CDDP誘発AKIにMGが関与している可能性が確認されました。本研究は、TNF-α、MG、SOD-1、DJ-1がCDDP誘導性AKIにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。
Nephrotoxicity severely limits the chemotherapeutic efficacy of cisplatin (CDDP). Oxidative stress is associated with CDDP-induced acute kidney injury (AKI). Methylglyoxal (MG) forms advanced glycation end products that elevate oxidative stress. We aimed to explore the role of MG and its metabolite D-lactate and identify the proteins involved in CDDP-induced AKI. Six-week-old female BALB/c mice were intraperitoneally administered CDDP (5 mg/kg/day) for 3 or 5 days. Blood urea nitrogen (42.6 ± 7.4 vs. 18.3 ± 2.5; p < 0.05) and urinary N-acetyl-β-D-glucosaminide (NAG; 4.89 ± 0.61 vs. 2.43 ± 0.31 U/L; p < 0.05) were significantly elevated in the CDDP 5-day group compared to control mice. Histological analysis confirmed AKI was successfully induced. Confocal microscopy revealed TNF-α was significantly increased in the CDDP 5-day group. Fluorogenic derivatized liquid chromatography-tandem mass spectrometry (FD-LC-MS/MS) showed the kidney MG (36.25 ± 1.68 vs. 18.95 ± 2.24 mg/g protein, p < 0.05) and D-lactate (1.78 ± 0.29 vs. 1.12 ± 0.06 mol/g protein, p < 0.05) contents were significantly higher in the CDDP 5-day group than control group. FD-LC-MS/MS proteomics identified 33 and nine altered peaks in the CDDP 3-day group and CDDP 5-day group (vs. control group); of the 35 proteins identified using the MOSCOT database, 11 were antioxidant-related. Western blotting confirmed that superoxide dismutase 1 (SOD-1) and parkinson disease protein 7 (DJ-1) are upregulated and may participate with MG in CDDP-induced AKI. This study demonstrates TNF-α, MG, SOD-1 and DJ-1 play crucial roles in CDDP-induced AKI.