炎症性腸疾患における遺伝子間相互作用のケースオンリー解析

Case-only analysis of gene-gene interactions in inflammatory bowel disease.

• Milda Aleknonytė-Resch
• Sandra Freitag-Wolf
• Stefan Schreiber
• Michael Krawczak
• Astrid Dempfle

抄録

背景:

遺伝子間相互作用（G×G）は、炎症性腸疾患（IBD）を含む複雑なヒト疾患の病因に関与する可能性があり、その「欠落した遺伝率」を部分的に説明する可能性がある。

BACKGROUND: Gene-gene interactions (G × G) potentially play a role in the etiology of complex human diseases, including inflammatory bowel disease (IBD), and may partially explain their 'missing heritability'.

方法:

IBDの最大の遺伝子型データセット（16,636例のクローン病（CD）と12,888例の潰瘍性大腸炎（UC））を用いて、ケースオンリー（CO）デザインを用いてG×Gを解析した。我々は、以前にそれぞれの疾患に関連していることが示されていたCDの169の一塩基多型（SNP）（UCの156）を調査しました。COデザインの妥当性を確認するために、我々の解析は連結されていないSNPのペアに限定した。G×G以外の遺伝子型関連の原因として考えられる、集団の層別化やジェノタイピングのバッチ効果などを調整するために、中心レベルで主成分分析を用いた。センターレベルのロジスティック回帰分析の結果は、ランダム効果メタアナリシスによって結合された。

METHODS: Using the largest genotype dataset available for IBD (16,636 Crohn's disease (CD) and 12,888 ulcerative colitis (UC) cases) we analyzed G × G with the powerful case-only (CO) design. We studied 169 single nucleotide polymorphisms (SNPs) for CD (156 for UC), previously shown to be associated with the respective diseases. To ensure the validity of the CO design, we confined our analysis to pairs of unlinked SNPs. We used principal component analysis at the center level to adjust for possible causes of genotypic association other than G × G, such as population stratification and genotyping batch effects. Results from center-wise logistic regression analyses were combined by a random effects meta-analysis.

結果:

数多くの公称的に有意な（<.05）G×G相互作用が観察されましたが、これらはいずれもボンフェローニ多重検定補正に耐えられませんでした。しかし、遺伝子内のrs26528と遺伝子領域内のrs9297145からなる1つのSNPペアは、CDの相互作用オッズ比が1.18（95％CI：1.10-1.27）であり、-値が7.75×10であることを特徴とした。また、IBDにおけるプロおよび抗炎症プロセスのマスターレギュレーターであるNF-κBシグナル伝達におけるNF-κBと遺伝子の同時作用により、観察された相互作用は生物学的にも妥当なものであると考えられます。

RESULTS: A number of nominally significant ( < .05) G × G interactions were observed, but none of these withstood the Bonferroni multiple testing correction. However, one SNP pair, comprising rs26528 in the gene and rs9297145 in the gene region was characterized by an interaction odds ratio of 1.18 (95% CI: 1.10-1.27) for CD and a -value of 7.75 × 10. Owing to the concurrent role of the and genes in NF-κB signaling, a master regulator of pro- and anti-inflammatory processes in IBD, the observed interaction also has biological plausibility.

結論:

G×Gを解析するためのCOデザインの有用性を例示することができましたが、そのような相互作用はおそらくIBDでは乏しいことを認識しなければなりませんでした。

CONCLUSIONS: We were able to exemplify the utility of the CO design for analyzing G × G, but had to recognize that such interactions are probably scarce for IBD.