ミトコンドリアGWASおよび核-ミトコンドリアエピスタシスとT1DM患者のBMIとの関連

Mitochondrial GWAS and association of nuclear - mitochondrial epistasis with BMI in T1DM patients.

• Agnieszka H Ludwig-Słomczyńska
• Michał T Seweryn
• Przemysław Kapusta
• Ewelina Pitera
• Samuel K Handelman
• Urszula Mantaj
• Katarzyna Cyganek
• Paweł Gutaj
• Łucja Dobrucka
• Ewa Wender-Ożegowska
• Maciej T Małecki
• Paweł P Wołkow

抄録

背景:

BMIは、特に集中治療下でのI型糖尿病の合併症の強い指標である。

BACKGROUND: BMI is a strong indicator of complications from type I diabetes, especially under intensive treatment.

方法:

Illumina Infinium Omni Express Exome-8 v1.4アレイを用いて435人の1型糖尿病患者をジェノタイピングし、BMIに関するmitoGWASを実施した。ミトコンドリア機能MitoCarta2.0に関連する遺伝子におけるミトコンドリアバリアントと核内バリアントの間の相加的相互作用を同定し、外部コホート：Framingham Heart Study（FHS）およびGTExデータで結果を確認し、リファインした。線形混合モデル解析は、R/BioconductorのGENESISパッケージを用いて行った。

METHODS: We have genotyped 435 type 1 diabetics using Illumina Infinium Omni Express Exome-8 v1.4 arrays and performed mitoGWAS on BMI. We identified additive interactions between mitochondrial and nuclear variants in genes associated with mitochondrial functioning MitoCarta2.0 and confirmed and refined the results on external cohorts: the Framingham Heart Study (FHS) and GTEx data. Linear mixed model analysis was performed using the GENESIS package in R/Bioconductor.

結果:

MT-ND2に局在するミトコンドリア変異体rs28357980とBMIとの間に境界線上の有意な関連が見出された(β=-0.69, p=0.056)。このBMIとの関連は、FHSコホートの1889人の患者で確認された（β=-0.312、p=0.047）。次に、ミトコンドリアバリアントと核バリアントの間の相加的相互作用を検索した。MT-ND2バリアントは、遺伝子SIRT3、ATP5B、CYCS、TFB2M、POLRMTのバリアントと相互作用した。TFB2M はミトコンドリア転写因子であり、TFAM と一緒にミトコンドリアポリメラーゼ POLRMT の転写プロモーター複合体を作成します。MT-ND2のrs3021088とTFB2Mのrs6701836との相互作用がBMIの減少につながることを見いだした（inter_pval=0.0241）一方、MT-ND2のrs3021088とPOLRMTのrs41542013との相互作用がBMIの増加につながることを見いだした（inter_pval=0.0004）。これらの相互作用がBMIに及ぼす影響は、外部コホートで確認された。

RESULTS: We find a borderline significant association between the mitochondrial variant rs28357980, localized to MT-ND2, and BMI (β = - 0.69, p = 0.056). This BMI association was confirmed on 1889 patients from FHS cohort (β = - 0.312, p = 0.047). Next, we searched for additive interactions between mitochondrial and nuclear variants. MT-ND2 variants interacted with variants in the genes SIRT3, ATP5B, CYCS, TFB2M and POLRMT. TFB2M is a mitochondrial transcription factor and together with TFAM creates a transcription promoter complex for the mitochondrial polymerase POLRMT. We have found an interaction between rs3021088 in MT-ND2 and rs6701836 in TFB2M leading to BMI decrease (inter_pval = 0.0241), while interaction of rs3021088 in MT-ND2 and rs41542013 in POLRMT led to BMI increase (inter_pval = 0.0004). The influence of these interactions on BMI was confirmed in external cohorts.

結論:

ここでは、ミトコンドリアゲノムのバリアント、およびミトコンドリアSNPと核内SNP間の相加的相互作用が、T1DMおよび一般コホートにおけるBMIに影響を与えることを示した。

CONCLUSIONS: Here, we have shown that variants in the mitochondrial genome as well as additive interactions between mitochondrial and nuclear SNPs influence BMI in T1DM and general cohorts.