C10窒素化によるアポルフィンの構造操作は、新しい5-HTRリガンドの同定につながる

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Bioorg. Med. Chem..2020 Aug;28(15):115578. S0968-0896(20)30408-9. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115578.Epub 2020-06-05.

C10窒素化によるアポルフィンの構造操作は、新しい5-HTRリガンドの同定につながる

Structural manipulation of aporphines via C10 nitrogenation leads to the identification of new 5-HTR ligands.

Anupam Karki
Hari K Namballa
Ian Alberts
Wayne W Harding

PMID: 32631561 PMCID: PMC7340851. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115578.

抄録

C10窒素モチーフを含むアポルフィンアルカロイドを合成し、5-HTR, 5-HTR, 5-HTR, 5-HTR, 5-HTR及び5-HTRに対する親和性を評価した。3系列のラセミアポルフィンを検討した。1,2,10-三置換、C10 N-単置換、C10ベンゾフューズドアミノチアゾール部位を含む化合物の3系列のラセミアポルフィンを検討した。1,2,10-三置換系の化合物は5-HTRに対して適度な選択性を示し、適度な5-HTR親和性を有していた。C10 N-単置換系列の化合物は、一般に5-HTRおよび5-HTRに対する親和性を欠き、5-HTまたは5-HTRに対する強い親和性を示した。Ｎ６-メチル基を含むこの系列の化合物は、５-ＨＴＲに対して５-ＨＴＲに対して最大２７倍の選択性を示したが、Ｎ６-プロピル置換基を有する化合物は、この選択性が逆転することを示した。Ｃ１０ベンゾフーズドアミノチアゾール類似体は、Ｃ１０のＮ-モノ置換系列と同様の結合プロファイル、すなわち５-ＨＴＲまたは５-ＨＴＲに対する強い親和性を示し、２つの受容体間の選択性は、Ｎ６-メチル置換基またはＮ６-プロピル置換基によって同様に影響される。化合物２９および３４ａは、高い５-ＨＴＲ親和性、ドーパミン受容体に対する優れた選択性を示し、５-ＨＴＲのｃＡＭＰベースのアッセイにおいてアンタゴニストとして機能する。化合物29および34aは、さらなるツールおよび製薬上の最適化のための新しいリード分子として同定されている。

Aporphine alkaloids containing a C10 nitrogen motif were synthesized and evaluated for affinity at 5-HTR, 5-HTR, 5-HTR and 5-HTR. Three series of racemic aporphines were investigated: 1,2,10-trisubstituted, C10 N-monosubstituted and compounds containing a C10 benzofused aminothiazole moiety. The 1,2,10-trisubstituted series of compounds as a group displayed modest selectivity for 5-HTR and also had moderate 5-HTR affinity. Compounds from the C10 N-monosubstituted series generally lacked affinity for 5-HTR and 5-HTR and showed strong affinity for 5-HT or 5-HTR. Compounds in this series that contained an N6-methyl group were up to 27-fold selective for 5-HTR over 5-HTR, whereas compounds with an N6-propyl substituent showed a reversal in this selectivity. The C10 benzofused aminothiazole analogues showed a similar binding profile as the C10 N-monosubstituted series i.e. strong affinity for 5-HTR or 5-HTR, with selectivity between the two receptors being similarly influenced by N6-methyl or N6-propyl substituents. Compounds 29 and 34a exhibit high 5-HTR affinity, excellent selectivity versus dopamine receptors and function as antagonists in 5-HTR cAMP-based assays. Compounds 29 and 34a have been identified as new lead molecules for further tool and pharmaceutical optimization.