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骨髄異形成症候群の発症に向けたToll Like Receptorシグナルの役割
Contribution of Aberrant Toll Like Receptor Signaling to the Pathogenesis of Myelodysplastic Syndromes.
PMID: 32625214 PMCID: PMC7313547. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01236.
抄録
トール様受容体（TLR）は、自然免疫応答において中心的な役割を果たすパターン認識受容体の一群です。これらの受容体は、多種多様な免疫細胞や非免疫細胞で発現しており、病原体関連分子パターン（PAMP）や内因性ダメージ関連分子パターン（DAMP）を認識することで、感染や傷害に対する免疫応答を形成するのに役立っています。成熟したエフェクター免疫細胞を制御するだけでなく、TLRは造血幹細胞（造血幹細胞）のレベルから免疫応答に影響を与えることができるという証拠が蓄積されています。造血幹細胞はTLRを発現しており、TLRリガンドへの暴露は造血幹細胞の循環、分化、および機能に影響を与え、慢性的なTLR刺激は正常な造血幹細胞の再増殖活性の障害をもたらす。さらに、TLRの発現およびシグナル伝達の亢進は骨髄異形成症候群（MDS）と関連しており、これは造血が効果的に行われず、急性白血病に移行するリスクが高いことを特徴とする造血幹細胞障害の不均一なグループである。本レビューでは、造血幹細胞に対するこの種のシグナル伝達の直接的および間接的な効果が知られていること、MDSにおけるTLRシグナル伝達のアップレギュレーションのメカニズム、疾患の進行に伴うTLR発現の変化、およびMDS治療におけるTLRシグナル伝達の調節のための治療的意味合いに焦点を当てて、MDSの病態形成におけるTLRシグナル伝達の役割について議論する。
Toll like receptors (TLRs) are a family of pattern recognition receptors that play a central role in the innate immune response. These receptors are expressed on a wide variety of immune and non-immune cells, and they help shape the immune response to infection and injury through the recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) as well as endogenous damage-associated molecular patterns (DAMPs). Accumulating evidence suggests that, in addition to regulating mature effector immune cells, TLRs can influence the immune response from the level of the hematopoietic stem cell (HSC). HSCs express TLRs, and exposure to TLR ligands influences the cycling, differentiation, and function of HSCs, with chronic TLR stimulation leading to impairment of normal HSC repopulating activity. Moreover, enhanced TLR expression and signaling is associated with myelodysplastic syndromes (MDS), a heterogenous group of HSC disorders characterized by ineffective hematopoiesis and a high risk of transformation to acute leukemias. In this review, we will discuss the role of TLR signaling in the pathogenesis of MDS, focusing on the known direct and indirect effects of this type of signaling on HSCs, the mechanisms of TLR signaling upregulation in MDS, the changes in TLR expression with disease progression, and the therapeutic implications for modulating TLR signaling in the treatment of MDS.
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