5-HT1A受容体アゴニストであるタンドスピロンを全身または前帯状体に投与すると、Shank3Bマウスの反復行動が減衰することが示された

Tandospirone, a partial 5-HT1A receptor agonist, administered systemically or into anterior cingulate attenuates repetitive behaviors in Shank3B mice.

• Jeffrey T Dunn
• Jessica Mroczek
• Harsh R Patel
• Michael E Ragozzino

抄録

背景:

自閉症スペクトラム障害（ASD）のいくつかの症例は、SHANK3遺伝子の変異と関連している。SHANK3遺伝子のハプロ不全は、しばしば中等度から重度の知的障害とともにASDの表現型を呈するフェラン・マクダーミド症候群の一因となる。SHANK3遺伝子欠損マウスでは、皮質錐体ニューロンの興奮が亢進し、他の脳領域へのシグナル伝達が変化する。セロトニン1A受容体（5HT1AR）は第2層皮質ニューロンに高発現しており、抑制作用を有することが知られている。SHANK3変異を有する自閉症症例や、おそらく他の症例でも5HT1ARアゴニスト治療を行うことで、興奮性と抑制性のバランスが回復し、中核症状を減衰させる可能性があると考えられる。

BACKGROUND: Several cases of autism spectrum disorder (ASD) have been linked to mutations in the SHANK3 gene. Haploinsufficiency of the SHANK3 gene contributes to Phelan-McDermid syndrome, which often presents an ASD phenotype along with moderate to severe intellectual disability. A SHANK3 gene deletion in mice results in elevated excitation of cortical pyramidal neurons that alters signaling to other brain areas. Serotonin 1A receptors (5HT1ARs) are highly expressed on layer 2 cortical neurons and are known to have inhibitory actions. 5HT1AR agonist treatment in autistic cases with SHANK3 mutations and possibly other cases may restore excitatory and inhibitory balance that attenuates core symptoms.

方法:

一連の実験では、空間学習と自己グルーミングに対するタンドスピロンの急性治療の効果、自己グルーミング行動に対するタンドスピロンの亜慢性治療の効果、自己グルーミング行動に対する前帯状突起へのタンドスピロン注入の効果を調べた。

METHODS: A series of experiments investigated the effects of acute tandospirone treatment on spatial learning and self-grooming; subchronic treatment of tandospirone on self-grooming behavior and the effect of tandospirone infusion into the anterior cingulate on self-grooming behavior.

結果:

Shank3B+/-マウスの雄のみに空間学習欠損と自己グルーミング行動の亢進が認められた。Shank3B+/-雄マウスに0.01および0.06mg/kgのタンドスピロンを腹腔内注射したところ、正強化に対する感受性が向上し、自己グルーミング行動の亢進が抑制されたことから、空間学習欠損が減衰した。また、タンドスピロン（0.06 mg/kg）を繰り返し投与することで、Shank3B+/-雄マウスの自己グルーミング行動の亢進が抑制された。タンドスピロンを前帯状突起/前運動野に注射することで、Shank3B+/-雄マウスの自己グルーミング行動が減少した。

RESULTS: Only male Shank3B+/- mice exhibited a spatial learning deficit and elevated self-grooming. Acute intraperitoneal injection of tandospirone, 0.01 and 0.06 mg/kg in male Shank3B+/- mice, attenuated a spatial acquisition deficit by improving sensitivity to positive reinforcement and reduced elevated self-grooming behavior. Repeated tandospirone (0.06 mg/kg) treatment attenuated elevated self-grooming behavior in male Shank3B+/- mice. Tandospirone injected into the anterior cingulate/premotor area reduced self-grooming behavior in male Shank3B+/- mice.

結論:

これらの結果は、皮質の5HT1ARを刺激することで、興奮と抑制のアンバランスを減衰させることで、ASDで観察されるような反復行動や認知障害を減少させる可能性があることを示唆している。さらに、タンドスピロンは、ASDやSHANK3変異に関連した他の障害の治療薬として役立つ可能性があります。

CONCLUSIONS: These results suggest that stimulation of cortical 5HT1ARs may reduce repetitive behaviors and cognitive impairments as observed in ASD possibly by attenuating an excitation/inhibition imbalance. Further, tandospirone may serve as a treatment in ASD and other disorders associated with SHANK3 mutations.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of CINP.