ゼブラフィッシュ胚の心血管系の発達と機能に及ぼす酸素化PAHsとベンゾアピレンの混合物効果

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Environ Int.2020 Jun;143:105913. S0160-4120(20)31868-7. doi: 10.1016/j.envint.2020.105913.Epub 2020-06-29.

ゼブラフィッシュ胚の心血管系の発達と機能に及ぼす酸素化PAHsとベンゾアピレンの混合物効果

Mixture effects of oxygenated PAHs and benzo[a]pyrene on cardiovascular development and function in zebrafish embryos.

Virgínia Cunha
Carolina Vogs
Florane Le Bihanic
Kristian Dreij

PMID: 32615350 DOI: 10.1016/j.envint.2020.105913.

抄録

多環芳香族炭化水素（PAH）や酸素化PAH（オキシPAH）を含む多環芳香族化合物（PAC）は、ヒトや野生生物に健康影響を及ぼすことが知られている一般的な環境汚染物質であり、特に脊椎動物の心血管系の発達と機能は、PACの影響を受けやすいことが知られています。特に、脊椎動物の心血管系の発達と機能は、PACsに対して敏感である。しかし、心血管系のエンドポイントに対するPAHとオキシPAHの相互作用については十分に研究されていない。本研究では、ゼブラフィッシュ胚（ZFE）をモデルとして、3種の環境オキシPAHであるベンゾ[a]フルオレノン（BFLO）によって誘導される発生毒性と心血管系毒性を調べた。4H-シクロペンタ[def]フェナントレン-4-オン（4H-CPO）、6H-ベンゾ[cd]ピレン-6-オン（6H-BPO）、およびPAHベンゾ[a]ピレン（BaP）を単独暴露またはオキシPAH+PAH混合物として投与した。6H-BPOは、他の化合物と比較して低用量で心拍数および血流の低下を含む発生毒性および心血管系毒性を誘導した。2種混合物への曝露は、一般的に単一化合物への曝露と比較して、アリール炭化水素受容体（AhR）制御遺伝子発現（ahr2およびcyp1a）の増強された毒性および誘導を引き起こした。これは、atp2a2、myh6、tbx5およびzergを含む心血管系の発達および機能に関与する遺伝子の発現の差異と関連していた。AhRノックダウンにより、6H-BPOおよびBaPとの混合物の心血管系毒性が有意に減少した。内部濃度を測定したところ、BaPと6H-BPOの薬物動態は単一化合物曝露と比較して混合物中で変化しており、6H-BPOによるCYP1阻害によるものと考えられた。これらのデータは、PAH間の相互作用と同様に、PAHとオキシPAHの混合物は、AhR依存性のメカニズムを介してZFEにおいて発達毒性と心血管系毒性の増加を引き起こす可能性があることを支持するものである。

Polycyclic aromatic compounds (PACs), including polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and oxygenated PAHs (oxy-PAHs), are common environmental pollutants known to cause health effects in humans and wild-life. In particular, vertebrate cardiovascular development and function are sensitive to PACs. However, the interactive effects of PAHs and oxy-PAHs on cardiovascular endpoints have not been well studied. In this study, we used zebrafish embryos (ZFEs) as a model to examine developmental and cardiovascular toxicities induced by the three environmental oxy-PAHs benzo[a]fluorenone (BFLO), 4H-cyclopenta[def]phenanthren-4-one (4H-CPO) and, 6H-benzo[cd]pyren-6-one (6H-BPO), and the PAH benzo[a]pyrene (BaP) either as single exposures or binary oxy-PAH + PAH mixtures. 6H-BPO induced developmental and cardiovascular toxicity, including reduced heartbeat rate and blood flow, at lower doses compared to the other compounds. Exposure to binary mixtures generally caused enhanced toxicity and induction of aryl hydrocarbon receptor (AhR)-regulated gene expression (ahr2 and cyp1a) compared to single compound exposure. This was associated with differential expression of genes involved in cardiovascular development and function including atp2a2, myh6, tbx5 and zerg. AhR-knock-down significantly reduced the cardiovascular toxicity of 6H-BPO and its binary mixture with BaP indicating a significant AhR-dependence of the effects. Measurements of internal concentrations showed that the toxicokinetics of BaP and 6H-BPO were altered in the binary mixture compared to the single compound exposure, and most likely due to CYP1 inhibition by 6H-BPO. Altogether, these data support that similar to interactions between PAHs, mixtures of PAHs and oxy-PAHs may cause increased developmental and cardiovascular toxicity in ZFEs through an AhR-dependent mechanism.