合成インターロイキン22（IL-22）シグナル伝達は、ホモ二量体IL-10R2の生物学的活性とIL-6受容体gp130との機能的クロストークを明らかにした

Synthetic interleukin 22 (IL-22) signaling reveals biological activity of homodimeric IL-10R2 and functional cross-talk with the IL-6 receptor gp130.

• Sofie Mossner
• Marcus Kuchner
• Nastaran Fazel Modares
• Birgit Knebel
• Hadi Al-Hasani
• Doreen M Floss
• Jürgen Scheller

抄録

サイトカインシグナル伝達は、主に免疫関連プロセスを制御する生物学的スイッチとして機能する細胞表面受容体によって伝達される。近年、我々は、GFP-mCherryナノ抗体をサイトカイン受容体の膜貫通ドメインと細胞内ドメインに融合させた合成サイトカイン受容体（SyCyR）を設計し、非生理的ホモ・ヘテロ二量体GFP-mCherryリガンドによって誘導されるサイトカインシグナルをフェノコピーすることで、サイトカイン受容体の膜貫通ドメインと細胞内ドメインを融合させた合成サイトカイン受容体（SyCyR）を開発した。インターロイキン２２（ＩＬ-２２）は、ＩＬ-２２受容体α１（ＩＬ-２２Ｒα１）と共通のＩＬ-１０Ｒ２の両方を介してシグナルを出し、ＩＬ-１０サイトカインファミリーに属し、組織再生に決定的に関与している。ここでは、IL-22 SyCyRsは、サイトカイン依存性細胞増殖誘導、シグナル伝達、トランスクリプトーム解析により示されたネイティブなIL-22シグナル伝達を表現している。ホモ二量体IL-22Rα1 SyCyRはシグナル伝達の活性化に失敗したのに対し、従来はシグナル伝達を誘導しないと考えられていた第二のIL-22シグナル伝達鎖であるSyCyR(IL-10R2)のホモ二量体化はシグナル伝達を誘導することがわかった。興味深いことに、SyCyR(IL-10R2)とSyCyR(IL-22Rα1)は、合成IL-6受容体鎖SyCyR(gp130)と機能的なヘテロ二量体受容体シグナル伝達複合体を形成することができた。以上のことから、IL-22シグナルが合成サイトカイン受容体によって表現可能であること、機能的なIL-10R2ホモ二量体受容体複合体を同定したこと、IL-22Rα1およびIL-20R2とgp130との広範な受容体クロストークを明らかにした。

Cytokine signaling is transmitted by cell-surface receptors that function as biological switches controlling mainly immune-related processes. Recently, we have designed synthetic cytokine receptors (SyCyRs) consisting of GFP and mCherry nanobodies fused to trans-membrane and intracellular domains of cytokine receptors that phenocopy cytokine signaling induced by non-physiological homo- and heterodimeric GFP-mCherry ligands. Interleukin 22 (IL-22) signals via both IL-22 receptor α1 (IL-22Rα1) and the common IL-10R2, belongs to the IL-10 cytokine family, and is critically involved in tissue regeneration. Here, IL-22 SyCyRs phenocopied native IL-22 signal transduction, indicated by induction of cytokine-dependent cellular proliferation, signal transduction, and transcriptome analysis. Whereas homodimeric IL-22Rα1 SyCyRs failed to activate signaling, homodimerization of the second IL-22 signaling chain, SyCyR(IL-10R2), which previously was considered not to induce signal transduction, led to induction of signal transduction. Interestingly, the SyCyR(IL-10R2) and SyCyR(IL-22Rα1) constructs could to form functional heterodimeric receptor signaling complexes with the synthetic IL-6 receptor chain SyCyR(gp130). In summary, we demonstrate that IL-22 signaling can be phenocopied by synthetic cytokine receptors, identified a functional IL-10R2 homodimeric receptor complex, and uncovered broad receptor cross-talk of IL-22Rα1 and IL-20R2 with gp130.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.