miR-143はリソソーム酵素輸送を制御し、ムコ多糖症の中枢神経系治療に貢献している

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Mol. Ther..2020 Jun;S1525-0016(20)30301-4. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.06.011.Epub 2020-06-15.

miR-143はリソソーム酵素輸送を制御し、ムコ多糖症の中枢神経系治療に貢献している

miR-143 Regulates Lysosomal Enzyme Transport across the Blood-Brain Barrier and Transforms CNS Treatment for Mucopolysaccharidosis Type I.

Yi Lin
Xiaohong Wang
Kevin P Rose
Mei Dai
Jingfen Han
Mei Xin
Dao Pan

PMID: 32610100 DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.06.011.

抄録

脳の成熟期には、リソソソームヒドロラーゼの主要なトランスポーターであるカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体（CI-MPR）が血液脳関門（BBB）上で著しく減少します。このような現象は、治療用酵素の脳内への浸透性を低下させ、Hurler症候群（重症型ムコ多糖症I型[MPS I]）などの神経障害性リソソソーム貯蔵疾患（nLSD）患者の神経学的合併症を改善することができないことを意味します。本研究では、microRNA-143（miR-143）のアップレギュレーションがBBB上のCI-MPRの低下に寄与していることを発見しました。また、miR-143がヒト内皮細胞においてCI-MPRの発現とその輸送機能をインビトロで阻害することを、機能獲得試験および機能喪失試験により明らかにした。MPS IマウスでmiR-143を遺伝子的に除去すると、CI-MPRの発現が増強され、BBB上での酵素輸送機能が改善され、脳代謝の改善、病態の正常化、神経機能障害の改善が5ヶ月後に見られた。これらの研究は、miR-143がBBB上のCI-MPRの発達低下に重要な役割を果たすことを明らかにしただけでなく、miR-143を枯渇させることが、nLSDsの中枢神経系治療を進める上でBBB上のCI-MPRを"救出"するための機能的意義を示すことを示している。

During brain maturation, cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-MPR), a key transporter for lysosomal hydrolases, decreases significantly on the blood-brain barrier (BBB). Such a phenomenon leads to poor brain penetration of therapeutic enzymes and subsequent failure in reversing neurological complications in patients with neuropathic lysosomal storage diseases (nLSDs), such as Hurler syndrome (severe form of mucopolysaccharidosis type I [MPS I]). In this study, we discover that upregulation of microRNA-143 (miR-143) contributes to the decline of CI-MPR on the BBB during development. Gain- and loss-of-function studies showed that miR-143 inhibits CI-MPR expression and its transport function in human endothelial cells in vitro. Genetic removal of miR-143 in MPS I mice enhances CI-MPR expression and improves enzyme transport across the BBB, leading to brain metabolic correction, pathology normalization, and correction of neurological functional deficits 5 months after peripheral protein delivery at clinically relevant levels that derived from erythroid/megakaryocytic cells via hematopoietic stem cell-mediated gene therapy, when otherwise no improvement was observed in MPS I mice at a parallel setting. These studies not only uncover a novel role of miR-143 as an important modulator for the developmental decline of CI-MPR on the BBB, but they also demonstrate the functional significance of depleting miR-143 for "rescuing" BBB-anchored CI-MPR on advancing CNS treatment for nLSDs.