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初代体細胞の直接系統変換による内耳毛細胞の生成
Generation of inner ear hair cells by direct lineage conversion of primary somatic cells.
PMID: 32602462 PMCID: PMC7326493. DOI: 10.7554/eLife.55249.
抄録
内耳の機械受容的な感覚を持つ毛髪細胞は、遺伝的、環境的な影響を受けやすい性質を持っています。哺乳類では、毛髪細胞は再生能力を欠いており、その死は永久的な難聴や前庭機能障害を引き起こします。その乏しさとアクセスのしにくさから、保護および再生戦略の探索が制限されてきました。毛髪細胞をin vitroで増殖させることは、この実験的ボトルネックを克服するためのルートを提供するだろう。我々は、マウス胚性線維芽細胞、成体尾先線維芽細胞、および出生後の支持細胞を誘導毛髪細胞様細胞（iHCs）に変換することができる4つの転写因子（および）の組み合わせを報告する。iHCsは、高コンテンツの表現型スクリーニングシステムにおいて、毛髪細胞様の形態、トランスクリプトームおよびエピジェネティックプロファイル、電気生理学的特性、メカノセンスチャネルの発現、およびオトキシンに対する脆弱性を示す。このように、直接リプログラミングを行うことで、毛髪細胞喪失の原因や治療法を特定するためのプラットフォームを提供し、聴覚を回復させるための将来の遺伝子治療アプローチを特定するのに役立つかもしれません。
The mechanoreceptive sensory hair cells in the inner ear are selectively vulnerable to numerous genetic and environmental insults. In mammals, hair cells lack regenerative capacity, and their death leads to permanent hearing loss and vestibular dysfunction. Their paucity and inaccessibility has limited the search for otoprotective and regenerative strategies. Growing hair cells in vitro would provide a route to overcome this experimental bottleneck. We report a combination of four transcription factors (, and ) that can convert mouse embryonic fibroblasts, adult tail-tip fibroblasts and postnatal supporting cells into induced hair cell-like cells (iHCs). iHCs exhibit hair cell-like morphology, transcriptomic and epigenetic profiles, electrophysiological properties, mechanosensory channel expression, and vulnerability to ototoxin in a high-content phenotypic screening system. Thus, direct reprogramming provides a platform to identify causes and treatments for hair cell loss, and may help identify future gene therapy approaches for restoring hearing.
世界的に見ても、難聴は最も一般的な感覚喪失です。難聴のほとんどのケースは、耳の奥深くにある特殊な毛髪細胞の死が原因です。これらの毛髪細胞は、音を脳が理解できる神経インパルスに変換します。毛髪細胞は、加齢とともに自然に衰えていきますが、大きな音や、がんの化学療法で使用されるような治療薬など、他の要因によってもダメージを受けることがあります。ヒトや他の哺乳類では、一度失われた毛髪細胞は取り替えることができません。毛髪細胞はマウスを使って研究されてきたが、耳の中の毛髪細胞の数が少なく、頭蓋骨の奥深くにあるため、この方法で研究することは特に困難である。科学者たちは、毛髪細胞がどのように機能するのか、また、毛髪細胞の損傷や消失の要因をより簡単に理解できるように、実験室で毛髪細胞を成長させる方法を模索しています。体内の様々な種類の細胞は、生物学的シグナルの特定の組み合わせに反応して形成される。現在のところ、毛髪細胞を実験室で増殖させる効率的な方法は見つかっていない。メネンデスらは、活性化されると、一般的な細胞である線維芽細胞を、耳の中の細胞に似た毛髪細胞に変換する4つのタンパク質を発見した。これらのタンパク質は、Six1、Atoh1、Pou4f3、Gfi1と呼ばれています。Menendezらは、得られた細胞を誘導毛髪細胞、略してiHCsと呼び、これらの細胞を分析して、正常な毛髪細胞と似ている特徴や違いを識別した。重要なことに、iHCは、正常な毛髪細胞に特異的に害を与える化学物質と同じ化学物質によって損傷を受けていることが判明し、有用な実験対象であることが示唆された。より容易に入手可能な細胞を用いて実験室で毛髪細胞を作成する能力は、多くの用途を持っています。これらの細胞は、毛髪細胞の正常な機能や、毛髪細胞がどのように損傷を受けるのかを理解するのに役立つ。また、これらの細胞は、難聴の予防や改善に対する新薬の成功度を評価するための試験にも利用できます。これらの知見は、難聴を治すための遺伝的解決策につながる可能性もあります。
Worldwide, hearing loss is the most common loss of sensation. Most cases of hearing loss are due to the death of specialized hair cells found deep inside the ear. These hair cells convert sounds into nerve impulses which can be understood by the brain. Hair cells naturally degrade as part of aging and can be damaged by other factors including loud noises, and otherwise therapeutic drugs, such as those used in chemotherapy for cancer. In humans and other mammals, once hair cells are lost they cannot be replaced. Hair cells have often been studied using mice, but the small number of hair cells in their ears, and their location deep inside the skull, makes it particularly difficult to study them in this way. Scientists are seeking ways to grow hair cells in the laboratory to make it easier to understand how they work and the factors that contribute to their damage and loss. Different cell types in the body are formed in response to specific combinations of biological signals. Currently, scientists do not have an efficient way to grow hair cells in the laboratory, because the correct signals needed to create them are not known. Menendez et al. have now identified four proteins which, when activated, convert fibroblasts, a common type of cell, into hair cells similar to those in the ear. These proteins are called Six1, Atoh1, Pou4f3 and Gfi1. Menendez et al. termed the resulting cells induced hair cells, or iHCs for short, and analyzed these cells to identify those characteristics that are similar to normal hair cells, as well as their differences. Importantly, the iHCs were found to be damaged by the same chemicals that specifically harm normal hair cells, suggesting they are useful test subjects. The ability to create hair cells in the laboratory using more easily available cells has many uses. These cells can help to understand the normal function of hair cells and how they become damaged. They can also be used to test new drugs to assess their success in preventing or reversing hearing loss. These findings may also lead to genetic solutions to curing hearing loss.
© 2020, Menendez et al.