TLR4アゴニストは、心臓寄生虫の負担を減少させることにより、トリパノソーマ・クルジ急性致死感染症から保護します

TLR4 agonist protects against Trypanosoma cruzi acute lethal infection by decreasing cardiac parasite burdens.

• Liliana E Villanueva-Lizama
• Julio V Cruz-Chan
• Leroy Versteeg
• Christian F Teh-Poot
• Kristyn Hoffman
• April Kendricks
• Brian Keegan
• Jeroen Pollet
• Fabian Gusovsky
• Peter J Hotez
• Maria Elena Bottazzi
• Kathryn M Jones

抄録

E6020はToll様受容体4（TLR4）の合成アゴニストである。本研究の目的は、マウスにおけるトリパノソーマ・クルジ特異的免疫応答および急性致死感染に対する保護を付与する能力に対するE6020-SEの異なる用量の効果を評価することであった。40匹の雌BALB/cをTcruzi H1株のトリパノソーマスティゴート500匹に感染させ、4つのグループ（n=10）に分け、感染後7日および14日目（dpi）に異なる用量のE6020-SEまたはPBS（コントロール）で処理した。生存期間を51日間追跡し、マウスを安楽死させ、心臓を採取して寄生虫負荷、炎症、線維化を評価した。すべての用量でE6020-SEを注射したマウスでは、対照群と比較して有意に高い生存率と低い寄生虫負担が認められた。しかし、E6020-SE投与では、心臓の炎症や線維化は有意に減少しなかった。一方、E6020-SEはTh1およびTh2サイトカインを調節し、寄生虫抗原で刺激した後、IFN-γおよびIL-4を用量依存的に減少させた。E6020-SEのみでは、Tcruziに急性感染したBALB/cマウスの心臓寄生虫負荷を減少させることで生存率を向上させることができたが、心臓障害の予防には至らなかった。我々の結果は、最適な保護のためには、保護免疫応答のバランスをとり、方向付けるためにワクチン抗原が必要であることを示唆している。

E6020 is a synthetic agonist of Toll-like receptor-4 (TLR4). The purpose of this study was to evaluate the effect of different doses of E6020-SE on Trypanosoma cruzi-specific immune responses and its ability to confer protection against acute lethal infection in mice. Forty female BALB/c were infected with 500 trypomastigotes of T cruzi H1 strain, divided into four groups (n = 10) and treated at 7- and 14-day post-infection (dpi) with different doses of E6020-SE or PBS (control). Survival was followed for 51 days, mice were euthanized and hearts were collected to evaluate parasite burden, inflammation and fibrosis. We found significantly higher survival and lower parasite burdens in mice injected with E6020-SE at all doses compared to the control group. However, E6020-SE treatment did not significantly reduce cardiac inflammation or fibrosis. On the other hand, E6020-SE modulated Th1 and Th2 cytokines, decreasing IFN-γ and IL-4 in a dose-dependent manner after stimulation with parasite antigens. We conclude that E6020-SE alone increased survival by decreasing cardiac parasite burdens in BALB/c mice acutely infected with T cruzi but failed to prevent cardiac damage. Our results suggest that for optimal protection, a vaccine antigen is necessary to balance and orient a protective immune response.

© 2020 John Wiley & Sons Ltd.